ziņas

Kaheksija ir sistēmiska slimība, kam raksturīga svara zudums, muskuļu un taukaudu atrofija un sistēmisks iekaisums. Kaheksija ir viena no galvenajām komplikācijām un nāves cēloņiem vēža pacientiem. Tiek lēsts, ka kaheksijas sastopamība vēža pacientiem var sasniegt 25% līdz 70%, un katru gadu no kaheksijas cieš aptuveni 9 miljoni cilvēku visā pasaulē, no kuriem 80%, domājams, mirs viena gada laikā pēc diagnozes noteikšanas. Turklāt kaheksija būtiski ietekmē pacientu dzīves kvalitāti (QOL) un saasina ar ārstēšanu saistīto toksicitāti.

Efektīvai kaheksijas ārstēšanai ir liela nozīme vēža pacientu dzīves kvalitātes un prognozes uzlabošanā. Tomēr, neskatoties uz zināmu progresu kaheksijas patofizioloģisko mehānismu izpētē, daudzas zāles, kas izstrādātas, pamatojoties uz iespējamiem mehānismiem, ir tikai daļēji efektīvas vai neefektīvas. Pašlaik nav efektīvas ārstēšanas, ko apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA).

Kaheksija (novājēšanas sindroms) ir ļoti izplatīta pacientiem ar daudziem vēža veidiem, bieži vien izraisot svara zudumu, muskuļu masas zudumu, dzīves kvalitātes pazemināšanos, funkciju traucējumus un saīsinātu dzīvildzi. Saskaņā ar starptautiski atzītiem standartiem šis daudzfaktoru sindroms tiek definēts kā ķermeņa masas indekss (ĶMI, svars [kg] dalīts ar augumu [m] kvadrātā), kas ir mazāks par 20, vai pacientiem ar sarkopēniju svara zudums par vairāk nekā 5% sešu mēnešu laikā vai svara zudums par vairāk nekā 2%. Pašlaik Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā nav apstiprinātas zāles, kas īpaši paredzētas vēža kaheksijas ārstēšanai, kā rezultātā ārstēšanas iespējas ir ierobežotas.
Jaunākās vadlīnijas, kas iesaka lietot mazas olanzapīna devas, lai uzlabotu apetīti un svaru pacientiem ar progresējošu vēzi, lielā mērā balstās uz viena centra pētījuma rezultātiem. Papildus tam īslaicīga progesterona analogu vai glikokortikoīdu lietošana var sniegt ierobežotu ieguvumu, taču pastāv blakusparādību risks (piemēram, progesterona lietošana, kas saistīta ar trombemboliskiem gadījumiem). Citu zāļu klīniskajos pētījumos nav izdevies pierādīt pietiekamu efektivitāti, lai iegūtu regulatīvu apstiprinājumu. Lai gan anamorīns (augšanas hormonu atbrīvojošo peptīdu iekšķīgi lietojama versija) ir apstiprināts Japānā vēža kaheksijas ārstēšanai, šīs zāles tikai zināmā mērā palielināja ķermeņa sastāvu, neuzlaboja satvēriena spēku un galu galā netika apstiprinātas ASV Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA). Ir steidzami nepieciešama droša, efektīva un mērķtiecīga vēža kaheksijas ārstēšana.
Augšanas diferenciācijas faktors 15 (GDF-15) ir stresa izraisīts citokīns, kas saistās ar no glijas atvasinātu neirotrofisko faktoru saimes receptoru alfa līdzīgo proteīnu (GFRAL) smadzeņu aizmugurējā daļā. GDF-15-GFRAL ceļš ir identificēts kā galvenais anoreksijas un svara regulēšanas regulators, un tam ir nozīme kaheksijas patoģenēzē. Dzīvnieku modeļos GDF-15 var izraisīt kaheksiju, un GDF-15 inhibīcija var mazināt šo simptomu. Turklāt paaugstināts GDF-15 līmenis vēža pacientiem ir saistīts ar samazinātu ķermeņa masu un skeleta muskuļu masu, samazinātu spēku un saīsinātu dzīvildzi, uzsverot GDF-15 vērtību kā potenciālu terapeitisku mērķi.
ponsegromabs (PF-06946860) ir ļoti selektīva humanizēta monoklonāla antiviela, kas spēj saistīties ar cirkulējošo GDF-15, tādējādi kavējot tā mijiedarbību ar GFRAL receptoru. Nelielā, atklātā 1.b fāzes pētījumā 10 pacienti ar vēža kaheksiju un paaugstinātu cirkulējošā GDF-15 līmeni tika ārstēti ar ponsegromabu, un viņiem tika novērota svara, apetītes un fiziskās aktivitātes uzlabošanās, savukārt GDF-15 līmenis serumā tika nomākts un blakusparādības bija zemas. Pamatojoties uz to, mēs veicām 2. fāzes klīnisko pētījumu, lai novērtētu ponsegromaba drošību un efektivitāti pacientiem ar vēža kaheksiju un paaugstinātu cirkulējošo GDF-15 līmeni, salīdzinot ar placebo, lai pārbaudītu hipotēzi, ka GDF-15 ir slimības primārā patogeneze.
Pētījumā tika iekļauti pieauguši pacienti ar kaheksiju, kas saistīta ar vēzi (nesīkšūnu plaušu vēzi, aizkuņģa dziedzera vēzi vai kolorektālo vēzi), kuriem GDF-15 līmenis serumā bija vismaz 1500 pg/ml, Austrumu audzēju konsorcija (ECOG) fiziskās sagatavotības statusa rādītājs bija ≤3 un paredzamais dzīves ilgums bija vismaz 4 mēneši.
Iesaistītie pacienti tika nejauši iedalīti, lai saņemtu 3 ponsegromaba devas – 100 mg, 200 mg vai 400 mg – vai placebo subkutāni ik pēc 4 nedēļām attiecībā 1:1:1. Primārais mērķa kritērijs bija ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 12 nedēļu laikā. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija anoreksijas kaheksijas apakšskalas (FAACT-ACS) rādītāja izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, kas ir anoreksijas kaheksijas terapeitiskās funkcijas novērtējums. Citi sekundārie mērķa kritēriji ietvēra ar vēzi saistītas kaheksijas simptomu dienasgrāmatas punktus, sākotnējās fiziskās aktivitātes izmaiņas un gaitas mērķa kritērijus, kas mērīti, izmantojot valkājamas digitālās veselības ierīces. Minimālās valkāšanas laika prasības tiek noteiktas iepriekš. Drošības novērtējumā tika iekļauts blakusparādību skaits ārstēšanas laikā, laboratorisko testu rezultāti, dzīvības pazīmes un elektrokardiogrammas. Izpētes mērķa kritēriji ietvēra sākotnējās izmaiņas jostas daļas skeleta muskuļu indeksā (skeleta muskuļu laukums, dalīts ar augstuma kvadrātu), kas saistīts ar sistēmiskajiem skeleta muskuļiem.

Kopumā 187 pacienti tika nejauši iedalīti grupās, lai saņemtu ponsegromabu 100 mg (46 pacienti), 200 mg (46 pacienti), 400 mg (50 pacienti) vai placebo (45 pacienti). Septiņdesmit četriem (40 procentiem) bija nesīkšūnu plaušu vēzis, 59 (32 procentiem) bija aizkuņģa dziedzera vēzis un 54 (29 procentiem) bija kolorektālais vēzis.
Atšķirības starp 100 mg, 200 mg un 400 mg grupām un placebo bija attiecīgi 1,22 kg, 1,92 kg un 2,81 kg.

Attēlā parādīts primārais mērķa kritērijs (ķermeņa masas izmaiņas no sākotnējā stāvokļa līdz 12 nedēļām) pacientiem ar vēža kaheksiju ponsegromaba un placebo grupās. Pēc korekcijas attiecībā uz konkurējošo nāves risku un citiem vienlaicīgiem notikumiem, piemēram, ārstēšanas pārtraukšanu, primārais mērķa kritērijs tika analizēts ar stratificētu Emax modeli, izmantojot 12. nedēļas rezultātus no Bajesa locītavas garengriezuma analīzes (pa kreisi). Arī primārie mērķa kritēriji tika analizēti līdzīgā veidā, izmantojot aprēķinātos mērķus faktiskajai ārstēšanai, kur novērojumi pēc visiem vienlaicīgiem notikumiem tika saīsināti (pa labi). Ticamības intervāli (norādīti rakstā

400 mg ponsegromaba ietekme uz ķermeņa masu bija vienāda visās galvenajās iepriekš noteiktajās apakšgrupās, tostarp vēža tips, seruma GDF-15 līmeņa kvartile, platīna bāzes ķīmijterapijas iedarbība, ĶMI un sākotnējais sistēmiskais iekaisums. Svara izmaiņas atbilda GDF-15 inhibīcijai 12. nedēļā.

Galveno apakšgrupu atlase tika balstīta uz post-hoc Bajesa locītavas longitudinālo analīzi, kas tika veikta pēc korekcijas attiecībā uz nāves konkurējošo risku, pamatojoties uz paredzamo ārstēšanas stratēģijas mērķi. Ticamības intervālus nevajadzētu izmantot kā hipotēžu pārbaudes aizstājēju bez vairākām korekcijām. ĶMI apzīmē ķermeņa masas indeksu, C-reaktīvo proteīnu apzīmē C-reaktīvo proteīnu, un GDF-15 apzīmē augšanas diferenciācijas faktoru 15.
Sākotnēji lielāka pacientu daļa ponsegromaba 200 mg grupā ziņoja par apetītes samazināšanos; salīdzinot ar placebo, pacienti ponsegromaba 100 mg un 400 mg grupās ziņoja par apetītes uzlabošanos salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli 12. nedēļā, FAACT-ACS punktu skaitam palielinoties attiecīgi par 4,12 un 4,5077. FAACT-ACS punktu skaitā starp 200 mg grupu un placebo grupu nebija būtiskas atšķirības.
Iepriekš noteikto valkāšanas laika prasību un ierīces problēmu dēļ datus par fiziskās aktivitātes un gaitas galarezultātu izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sniedza attiecīgi 59 un 68 pacienti. Starp šiem pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, 400 mg grupas pacientiem 12. nedēļā bija vērojams kopējās aktivitātes pieaugums, palielinoties par 72 minūtēm nesēdošas fiziskās aktivitātes dienā. Turklāt 400 mg grupā 12. nedēļā bija vērojams arī jostas daļas skeleta muskuļu indeksa pieaugums.
Nevēlamo blakusparādību sastopamība ponsegromaba grupā bija 70%, salīdzinot ar 80% placebo grupā, un tās radās 90% pacientu, kuri vienlaikus saņēma sistēmisku pretvēža terapiju. Sliktas dūšas un vemšanas sastopamība ponsegromaba grupā bija mazāka.