ziņas

Šī gada Laskera pamata medicīnas pētījumu balva tika piešķirta Demisam Hasabisam un Džonam Džamperam par ieguldījumu mākslīgā intelekta sistēmas AlphaFold izveidē, kas, pamatojoties uz pirmās kārtas aminoskābju secību, paredz olbaltumvielu trīsdimensiju struktūru.

Viņu rezultāti atrisina problēmu, kas jau sen ir nodarbinājusi zinātnieku aprindas, un paver durvis pētījumu paātrināšanai visā biomedicīnas jomā. Olbaltumvielām ir izšķiroša loma slimību attīstībā: Alcheimera slimības gadījumā tās salocās un salīp kopā; vēža gadījumā to regulējošā funkcija ir zaudēta; iedzimtu vielmaiņas traucējumu gadījumā tās ir disfunkcionālas; cistiskās fibrozes gadījumā tās nonāk nepareizajā šūnas vietā. Šie ir tikai daži no daudzajiem mehānismiem, kas izraisa slimības. Detalizēti olbaltumvielu struktūras modeļi var nodrošināt atomu konfigurācijas, vadīt augstas afinitātes molekulu dizainu vai atlasi un paātrināt zāļu atklāšanu.

Olbaltumvielu struktūras parasti nosaka, izmantojot rentgenstaru kristalogrāfiju, kodolu magnētisko rezonansi un krioelektronu mikroskopiju. Šīs metodes ir dārgas un laikietilpīgas. Tā rezultātā esošajās 3D olbaltumvielu struktūras datubāzēs ir tikai aptuveni 200 000 strukturālo datu, savukārt DNS sekvencēšanas tehnoloģija ir radījusi vairāk nekā 8 miljonus olbaltumvielu secību. 20. gs. sešdesmitajos gados Anfinsens un līdzautori atklāja, ka aminoskābju viendimensiju secība var spontāni un atkārtoti salocīties funkcionālā trīsdimensiju konformācijā (1.A attēls) un ka molekulārie "šaperoni" var paātrināt un veicināt šo procesu. Šie novērojumi noved pie 60 gadus ilga izaicinājuma molekulārajā bioloģijā: paredzēt olbaltumvielu 3D struktūru no aminoskābju viendimensiju secības. Līdz ar Cilvēka genoma projekta panākumiem mūsu spēja iegūt viendimensiju aminoskābju secības ir ievērojami uzlabojusies, un šis izaicinājums ir kļuvis vēl steidzamāks.

Olbaltumvielu struktūru prognozēšana ir sarežģīta vairāku iemeslu dēļ. Pirmkārt, visu iespējamo katra atoma trīsdimensiju pozīciju noteikšana katrā aminoskābē prasa daudz izpētes. Otrkārt, olbaltumvielas maksimāli izmanto komplementaritāti savā ķīmiskajā struktūrā, lai efektīvi konfigurētu atomus. Tā kā olbaltumvielām parasti ir simtiem ūdeņraža saišu "donoru" (parasti skābeklis), kuriem jāatrodas tuvu ūdeņraža saites "akceptoram" (parasti slāpeklis, kas saistīts ar ūdeņradi), var būt ļoti grūti atrast konformācijas, kurās gandrīz katrs donors atrodas tuvu akceptoram. Treškārt, eksperimentālo metožu apmācībai ir ierobežots skaits piemēru, tāpēc ir nepieciešams izprast potenciālo trīsdimensiju mijiedarbību starp aminoskābēm, pamatojoties uz 1D sekvencēm, izmantojot informāciju par attiecīgo olbaltumvielu evolūciju.

Fizika pirmo reizi tika izmantota, lai modelētu atomu mijiedarbību, meklējot labāko konformāciju, un tika izstrādāta metode olbaltumvielu struktūras prognozēšanai. Karplusam, Levitam un Voršelam tika piešķirta 2013. gada Nobela prēmija ķīmijā par darbu olbaltumvielu skaitļošanas simulācijā. Tomēr uz fiziku balstītas metodes ir skaitļošanas ziņā dārgas un prasa aptuvenu apstrādi, tāpēc precīzas trīsdimensiju struktūras nevar paredzēt. Vēl viena "uz zināšanām balstīta" pieeja ir izmantot zināmu struktūru un secību datubāzes, lai apmācītu modeļus, izmantojot mākslīgo intelektu un mašīnmācīšanos (AI-ML). Hasabiss un Džampers izmanto gan fizikas, gan AI-ML elementus, taču pieejas inovācija un veiktspējas lēciens galvenokārt izriet no AI-ML. Abi pētnieki radoši apvienoja lielas publiskas datubāzes ar rūpnieciskas klases skaitļošanas resursiem, lai izveidotu AlphaFold.

Kā mēs zinām, ka viņi ir “atrisinājuši” strukturālās prognozēšanas mīklu? 1994. gadā tika izveidots Struktūras prognozēšanas kritiskās novērtēšanas (CASP) konkurss, kas notiek ik pēc diviem gadiem, lai izsekotu strukturālās prognozēšanas progresam. Pētnieki dalīsies ar proteīna 1D secību, kura struktūru viņi nesen ir atrisinājuši, bet kura rezultāti vēl nav publicēti. Prognozētājs prognozē trīsdimensiju struktūru, izmantojot šo 1D secību, un vērtētājs neatkarīgi novērtē prognozēto rezultātu kvalitāti, salīdzinot tos ar eksperimentālista sniegto trīsdimensiju struktūru (kas tiek sniegta tikai vērtētājam). CASP veic patiesi aklas pārskatīšanas un reģistrē periodiskus veiktspējas lēcienus, kas saistīti ar metodoloģisku inovāciju. 14. CASP konferencē 2020. gadā AlphaFold prognozēšanas rezultāti uzrādīja tik lielu veiktspējas lēcienu, ka organizatori paziņoja, ka 3D struktūras prognozēšanas problēma ir atrisināta: vairuma prognožu precizitāte bija tuvu eksperimentālo mērījumu precizitātei.

Plašāka nozīme ir tāda, ka Hasabisa un Džampera darbs pārliecinoši parāda, kā mākslīgais intelekts un mašīnmācīšanās (AI-ML) varētu pārveidot zinātni. Pētījumi liecina, ka AI-ML var veidot sarežģītas zinātniskas hipotēzes no vairākiem datu avotiem, ka uzmanības mehānismi (līdzīgi kā ChatGPT) var atklāt galvenās atkarības un korelācijas datu avotos un ka AI-ML var pats novērtēt savu rezultātu kvalitāti. AI-ML būtībā nodarbojas ar zinātni.