ziņas

Mūsdienās bezalkoholiskā taukainā aknu slimība (NAFLD) ir kļuvusi par galveno hronisku aknu slimību cēloni Ķīnā un pat visā pasaulē. Slimību spektrā ietilpst vienkāršs aknu steatohepatīts, bezalkoholiskais steatohepatīts (NASH) un ar tiem saistīta ciroze un aknu vēzis. NASH raksturo pārmērīga tauku uzkrāšanās hepatocītos un izraisīti šūnu bojājumi un iekaisums, ar vai bez aknu fibrozes. Aknu fibrozes smagums NASH pacientiem ir cieši saistīts ar sliktu aknu prognozi (ciroze un tās komplikācijas, kā arī hepatocelulāra karcinoma), sirds un asinsvadu slimībām, ekstrahepatiskiem ļaundabīgiem audzējiem un nāvi visu iemeslu dēļ. NASH var negatīvi ietekmēt pacientu dzīves kvalitāti; tomēr NASH ārstēšanai nav apstiprinātas zāles vai terapijas.

Nesenā pētījumā (ENLIVEN), kas publicēts žurnālā New England Journal of Medicine (NEJM), tika pierādīts, ka pegozafermīns uzlaboja gan aknu fibrozi, gan aknu iekaisumu biopsijā apstiprinātiem NASH pacientiem bez cirozes.

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 2b fāzes klīniskajā pētījumā, ko Kalifornijas Universitātes Sandjego Medicīnas skolā veica profesors Rohits Lūmba un viņa klīniskā komanda, laikā no 2021. gada 28. septembra līdz 2022. gada 15. augustam tika iesaistīti 222 pacienti ar biopsijā apstiprinātu F2-3 stadijas NASH. Viņi tika nejauši iedalīti pegozafermīna (subkutānas injekcijas veidā, 15 mg vai 30 mg reizi nedēļā vai 44 mg reizi divās nedēļās) vai placebo (reizi nedēļā vai reizi divās nedēļās) grupā. Primārie mērķa kritēriji ietvēra ≥ 1. stadijas fibrozes uzlabošanos un NASH progresēšanas neesamību. NASH izzuda bez fibrotiskas progresēšanas. Pētījumā tika veikts arī drošības novērtējums.

Pēc 24 ārstēšanas nedēļām pacientu īpatsvars ar ≥ 1. stadijas fibrozes uzlabošanos un bez NASH pasliktināšanās, kā arī pacientu īpatsvars ar NASH regresiju un bez fibrozes pasliktināšanās bija ievērojami lielāks trijās Pegozafermin devu grupās nekā placebo grupā, un nozīmīgākas atšķirības bija pacientiem, kuri tika ārstēti ar 44 mg reizi divās nedēļās vai 30 mg reizi nedēļā. Drošības ziņā pegozafermīns bija līdzīgs placebo. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar pegozafermīna terapiju, bija slikta dūša, caureja un eritēma injekcijas vietā. Šajā 2b fāzes pētījumā provizoriskie rezultāti liecina, ka ārstēšana ar pegozafermīnu uzlabo aknu fibrozi.

Šajā pētījumā izmantotais pegozafermīns ir cilvēka fibroblastu augšanas faktora 21 (FGF21) ilgstošas ​​darbības glikolēts analogs. FGF21 ir endogēns vielmaiņas hormons, ko izdala aknas un kam ir nozīme lipīdu un glikozes metabolisma regulēšanā. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka FGF21 ir terapeitiska iedarbība uz NASH pacientiem, palielinot aknu jutību pret insulīnu, stimulējot taukskābju oksidēšanos un kavējot lipoģenēzi. Tomēr dabiskā FGF21 īsais pussabrukšanas periods (apmēram 2 stundas) ierobežo tā izmantošanu NASH klīniskajā ārstēšanā. Pegozafermīns izmanto glikozilētas pegilēšanas tehnoloģiju, lai pagarinātu dabiskā FGF21 pussabrukšanas periodu un optimizētu tā bioloģisko aktivitāti.

Papildus pozitīvajiem rezultātiem šajā 2b fāzes klīniskajā pētījumā, vēl viens nesen žurnālā Nature Medicine publicēts pētījums (ENTRIGUE) parādīja, ka pegozafermīns arī ievērojami samazināja triglicerīdu, ne-ABL holesterīna, apolipoproteīna B un aknu steatozes līmeni pacientiem ar smagu hipertrigliceridēmiju, kas var pozitīvi ietekmēt sirds un asinsvadu notikumu riska samazināšanu pacientiem ar NASH.

Šie pētījumi liecina, ka pegozafermīns kā endogēns vielmaiņas hormons var sniegt vairākus vielmaiņas ieguvumus pacientiem ar NASH, jo īpaši tāpēc, ka NASH nākotnē varētu tikt pārdēvēts par vielmaiņas saistītu taukaino aknu slimību. Šie rezultāti padara to par ļoti nozīmīgu potenciālu medikamentu NASH ārstēšanai. Vienlaikus šie pozitīvie pētījumu rezultāti atbalstīs pegozafermīna iekļaušanu 3. fāzes klīniskajos pētījumos.

Lai gan gan ārstēšana ar pegozafermīnu reizi divās nedēļās pa 44 mg, gan reizi nedēļā pa 30 mg sasniedza pētījuma histoloģisko primāro mērķa kritēriju, ārstēšanas ilgums šajā pētījumā bija tikai 24 nedēļas, un atbilstības līmenis placebo grupā bija tikai 7%, kas bija ievērojami zemāks nekā iepriekšējo klīnisko pētījumu rezultāti, kas ilga 48 nedēļas. Vai atšķirības un drošība ir vienāda? Ņemot vērā NASH heterogenitāti, nākotnē ir nepieciešami lielāki, daudzcentru, starptautiski klīniskie pētījumi, lai iekļautu lielākas pacientu populācijas un pagarinātu ārstēšanas ilgumu, lai labāk novērtētu zāļu efektivitāti un drošību.