ziņas

Zāļu izraisīta paaugstinātas jutības sindroma (DRESS) izraisīta reakcija uz eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem ir smaga T šūnu mediēta ādas blakusparādība, kam raksturīgi izsitumi, drudzis, iekšējo orgānu iesaistīšanās un sistēmiski simptomi pēc ilgstošas ​​noteiktu zāļu lietošanas.
DRESS sindroms rodas aptuveni 1 no 1000 līdz 1 no 10 000 pacientiem, kuri saņem medikamentus, atkarībā no izraisošā medikamenta veida. Lielāko daļu DRESS gadījumu izraisīja piecas zāles dilstošā sastopamības secībā: alopurinols, vankomicīns, lamotrigīns, karbamazepīns un trimetopridīns-sulfametoksazols. Lai gan DRESS ir relatīvi reti sastopams, tas veido līdz pat 23 % no ādas zāļu reakcijām hospitalizētiem pacientiem. DRESS prodromālie simptomi (reakcija uz zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem) ir drudzis, vispārēja slikta pašsajūta, iekaisis kakls, apgrūtināta rīšana, nieze, dedzināšana ādā vai iepriekš minēto simptomu kombinācija. Pēc šīs stadijas pacientiem bieži attīstās masalām līdzīgi izsitumi, kas sākas uz rumpja un sejas un pakāpeniski izplatās, galu galā pārklājot vairāk nekā 50 % ķermeņa ādas. Sejas tūska ir viena no DRESS raksturīgajām pazīmēm un var saasināt vai izraisīt jaunu slīpu auss ļipiņas kroku, kas palīdz atšķirt DRESS no nekomplicētiem masalām līdzīgiem zāļu izsitumiem.

Pacientiem ar DRESS sindromu var būt dažādi bojājumi, tostarp nātrene, ekzēma, lihenoīdas izmaiņas, eksfoliatīvs dermatīts, eritēma, mērķa formas bojājumi, purpura, pūslīši, pustulas vai šo simptomu kombinācija. Vienam pacientam vienlaikus var būt vairāki ādas bojājumi, vai arī tie var mainīties slimības progresēšanas laikā. Pacientiem ar tumšāku ādu agrīna eritēma var nebūt pamanāma, tāpēc tā rūpīgi jāpārbauda labos apgaismojuma apstākļos. Pustulas bieži rodas sejas, kakla un krūšu rajonā.

Prospektīvā, validētā Eiropas nopietnu ādas blakusparādību reģistra (RegiSCAR) pētījumā 56 % DRESS pacientu attīstījās viegls gļotādas iekaisums un erozija, un 15 % pacientu gļotādas iekaisums skāra vairākas vietas, visbiežāk mutes dobumu un rīkli. RegiSCAR pētījumā lielākajai daļai DRESS pacientu bija sistēmiska limfmezglu palielināšanās, un dažiem pacientiem limfmezglu palielināšanās pat bija pirms ādas simptomu parādīšanās. Izsitumi parasti ilgst vairāk nekā divas nedēļas un tiem ir ilgāks atveseļošanās periods, kad galvenā pazīme ir virspusēja lobīšanās. Turklāt, lai gan ārkārtīgi reti, ir neliels skaits pacientu ar DRESS, kuriem var nebūt izsitumu vai eozinofilijas.

DRESS sistēmiskie bojājumi parasti skar asinis, aknas, nieres, plaušas un sirds sistēmu, taču var būt iesaistītas gandrīz visas orgānu sistēmas (tostarp endokrīnā, kuņģa-zarnu trakta, neiroloģiskā, acu un reimatiskā sistēma). RegiSCAR pētījumā 36 procentiem pacientu bija iesaistīts vismaz viens ārpus ādas esošs orgāns, bet 56 procentiem bija iesaistīti divi vai vairāki orgāni. Atipiska limfocitoze ir visizplatītākā un agrākā hematoloģiskā anomālija, turpretī eozinofilija parasti rodas slimības vēlīnās stadijās un var saglabāties.
Pēc ādas visbiežāk skartais cietais orgāns ir aknas. Pirms izsitumu parādīšanās var paaugstināties aknu enzīmu līmenis, parasti vieglākā pakāpē, bet reizēm tas var sasniegt pat 10 reizes lielāku normas augšējo robežu. Visizplatītākais aknu bojājuma veids ir holestāze, kam seko jaukta holestāze un hepatocelulārs bojājums. Retos gadījumos akūta aknu mazspēja var būt pietiekami smaga, lai būtu nepieciešama aknu transplantācija. DRESS gadījumos ar aknu disfunkciju visbiežāk sastopamā patogēno zāļu klase ir antibiotikas. Sistemātiskā pārskatā tika analizēts 71 pacients (67 pieaugušie un 4 bērni) ar ar DRES saistītām nieru sekām. Lai gan lielākajai daļai pacientu ir vienlaicīgi aknu bojājumi, 1 no 5 pacientiem bija tikai izolēta nieru iesaistīšanās. Antibiotikas bija visbiežāk lietotās zāles, kas saistītas ar nieru bojājumiem DRESS pacientiem, vankomicīnam izraisot 13 procentus nieru bojājumu, kam sekoja alopurinols un antikonvulsanti. Akūtu nieru bojājumu raksturoja paaugstināts kreatinīna līmenis serumā vai samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums, un dažos gadījumos to pavadīja proteinūrija, oligūrija, hematūrija vai visi trīs. Turklāt var būt tikai izolēta hematūrija vai proteinūrija, vai pat urīna neesamība. 30% skarto pacientu (21/71) saņēma nieru aizstājterapiju, un, lai gan daudziem pacientiem nieru darbība atjaunojās, nebija skaidrs, vai pastāv ilgtermiņa sekas. Plaušu iesaistīšanās, kam raksturīga elpas trūkums, sauss klepus vai abi, tika ziņota 32% DRESS pacientu. Visbiežāk sastopamās plaušu anomālijas attēldiagnostikas izmeklējumos bija intersticiāla infiltrācija, akūts respiratorā distresa sindroms un pleiras izsvīdums. Komplikācijas ir akūta intersticiāla pneimonija, limfocītu intersticiāla pneimonija un pleirīts. Tā kā plaušu DRESS bieži tiek kļūdaini diagnosticēts kā pneimonija, diagnozes noteikšanai nepieciešama augsta modrība. Gandrīz visiem plaušu iesaistīšanās gadījumiem ir pievienota citu cietu orgānu disfunkcija. Citā sistemātiskā pārskatā līdz pat 21% DRESS pacientu bija miokardīts. Miokardīts var aizkavēties vairākus mēnešus pēc tam, kad citi DRESS simptomi izzūd, vai pat saglabāties. Slimību veidi ir dažādi – no akūta eozinofīla miokardīta (remisija ar īslaicīgu imūnsupresīvu ārstēšanu) līdz akūtam nekrotizējošam eozinofīlam miokardītam (mirstība vairāk nekā 50% un vidējā dzīvildze tikai 3–4 dienas). Pacientiem ar miokardītu bieži ir aizdusa, sāpes krūtīs, tahikardija un hipotensija, ko pavada paaugstināts miokarda enzīmu līmenis, elektrokardiogrammas izmaiņas un ehokardiogrāfiskas novirzes (piemēram, perikarda izsvīdums, sistoliska disfunkcija, kambaru starpsienas hipertrofija un biventrikulāra mazspēja). Sirds magnētiskās rezonanses attēlveidošana var atklāt endometrija bojājumus, taču galīgas diagnozes noteikšanai parasti nepieciešama endometrija biopsija. Plaušu un miokarda iesaistīšanās DRESS gadījumā ir retāk sastopama, un minociklīns ir viens no visbiežāk sastopamajiem ierosinātājiem.

Eiropas RegiSCAR vērtēšanas sistēma ir validēta un tiek plaši izmantota DRESS diagnosticēšanai (2. tabula). Vērtēšanas sistēma ir balstīta uz septiņām pazīmēm: ķermeņa temperatūra virs 38,5 °C; palielināti limfmezgli vismaz divās vietās; eozinofīlija; atipiska limfocitoze; izsitumi (kas klāj vairāk nekā 50 % no ķermeņa virsmas laukuma, raksturīgas morfoloģiskas izpausmes vai histoloģiskas atradnes, kas atbilst paaugstinātai jutībai pret zālēm); ārpus ādas esošu orgānu iesaistīšanās; un ilgstoša remisija (vairāk nekā 15 dienas).
Punktu skaits svārstās no −4 līdz 9, un diagnostisko noteiktību var iedalīt četros līmeņos: punktu skaits zem 2 norāda uz slimības neesamību, no 2 līdz 3 norāda uz iespējamu slimību, no 4 līdz 5 norāda uz ļoti iespējamu slimību un vairāk nekā 5 norāda uz DRESS diagnozi. RegiSCAR punktu skaits ir īpaši noderīgs iespējamu gadījumu retrospektīvai validācijai, jo pacienti, iespējams, slimības sākumposmā pilnībā neatbilda visiem diagnostikas kritērijiem vai arī nebija saņēmuši pilnīgu novērtējumu, kas saistīts ar punktu skaitu.

DRESS sindroms ir jānošķir no citām nopietnām ādas blakusparādībām, tostarp SJS un ar to saistītiem traucējumiem, toksiskās epidermālās nekrolīzes (TEN) un akūtas ģeneralizētas eksfoliējošas impetigo (AGEP) (1.B attēls). DRESS inkubācijas periods parasti ir ilgāks nekā citām nopietnām ādas blakusparādībām. SJS un TEN attīstās ātri un parasti izzūd paši no sevis 3 līdz 4 nedēļu laikā, savukārt DRESS simptomi mēdz būt noturīgāki. Lai gan gļotādas iesaistīšanās DRESS pacientiem, iespējams, ir jānošķir no SJS vai TEN, mutes gļotādas bojājumi DRESS gadījumā parasti ir viegli un mazāk asiņo. Izteikta ādas tūska, kas raksturīga DRESS, var izraisīt katatoniskus sekundārus pūslīšus un eroziju, savukārt SJS un TEN raksturo pilna slāņa epidermas eksfoliācija ar sānu sasprindzinājumu, bieži vien uzrādot pozitīvu Nikolska zīmi. Turpretī AGEP parasti parādās dažas stundas vai dienas pēc zāļu lietošanas un ātri izzūd 1 līdz 2 nedēļu laikā. AGEP izsitumi ir izliekti un sastāv no ģeneralizētām pustulām, kas neaprobežojas tikai ar matu folikuliem, kas nedaudz atšķiras no DRESS raksturīgajām pazīmēm.
Prospektīvā pētījumā tika pierādīts, ka 6,8 % DRESS pacientu bija gan SJS, gan TEN, gan AGEP pazīmes, un no tiem 2,5 % pacientu bija smagas ādas blakusparādības, kas pārklājās. RegiSCAR validācijas kritēriju izmantošana palīdz precīzi identificēt šos stāvokļus.
Turklāt bieži sastopami masalām līdzīgi zāļu izraisīti izsitumi parasti parādās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc zāļu iedarbības (atkārtota iedarbība ir ātrāka), taču atšķirībā no DRESS sindroma šiem izsitumiem parasti nav pievienots paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināta eozinofilija vai ilgstošs atveseļošanās laiks no simptomiem. DRESS sindroms ir jānošķir arī no citām slimību jomām, tostarp hemofagocitāras limfohistiocitozes, vaskulāras imūnblastiskas T šūnu limfomas un akūtas transplantāta pret saimnieka slimības.

Nav izstrādāta ekspertu vienprātība vai vadlīnijas par DRESS ārstēšanu; esošie ārstēšanas ieteikumi ir balstīti uz novērojumu datiem un ekspertu viedokļiem. Trūkst arī salīdzinošu pētījumu, kas vadlīnijas ārstēšanai, tāpēc ārstēšanas pieejas nav vienotas.
Skaidra slimību izraisoša zāļu ārstēšana
Pirmais un vissvarīgākais DRESS solis ir identificēt un pārtraukt visticamāko slimību izraisošo zāļu lietošanu. Šajā procesā var palīdzēt detalizētu medikamentu shēmu izstrāde pacientiem. Izmantojot medikamentu shēmu, klīnicisti var sistemātiski dokumentēt visas iespējamās slimību izraisošās zāles un analizēt laika saistību starp zāļu iedarbību un izsitumiem, eozinofiliju un orgānu iesaistīšanos. Izmantojot šo informāciju, ārsti var atsijāt zāles, kas, visticamāk, izraisīs DRESS, un laikus pārtraukt šo zāļu lietošanu. Turklāt klīnicisti var arī atsaukties uz algoritmiem, ko izmanto, lai noteiktu zāļu cēlonisko saistību ar citām nopietnām ādas blakusparādībām.

Medikamenti – glikokortikoīdi
Sistēmiskie glikokortikoīdi ir galvenais līdzeklis DRESS remisijas izraisīšanai un recidīva ārstēšanai. Lai gan parastā sākuma deva ir no 0,5 līdz 1 mg/d/kg dienā (mērot prednizona ekvivalentā), trūkst klīnisko pētījumu, kas novērtētu kortikosteroīdu efektivitāti DRESS ārstēšanā, kā arī pētījumu par dažādām devām un ārstēšanas režīmiem. Glikokortikoīdu devu nedrīkst patvaļīgi samazināt, kamēr nav novēroti skaidri klīniski uzlabojumi, piemēram, izsitumu, eozinofilās penijas mazināšanās un orgānu funkciju atjaunošanās. Lai samazinātu recidīva risku, ieteicams pakāpeniski samazināt glikokortikoīdu devu 6 līdz 12 nedēļu laikā. Ja standarta deva nepalīdz, var apsvērt "šoka" glikokortikoīdu terapiju - 250 mg dienā (vai līdzvērtīgu devu) 3 dienas, kam seko pakāpeniska samazināšana.
Pacientiem ar vieglu DRESS formu efektīva ārstēšanas iespēja var būt ļoti efektīvi lokāli kortikosteroīdi. Piemēram, Uhara et al. ziņoja, ka 10 DRESS pacienti veiksmīgi atveseļojās bez sistēmiskiem glikokortikoīdiem. Tomēr, tā kā nav skaidrs, kuri pacienti var droši izvairīties no sistēmiskas ārstēšanas, plaša lokālu terapiju lietošana kā alternatīva nav ieteicama.

Izvairieties no glikokortikoīdu terapijas un mērķtiecīgas terapijas
DRESS pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir augsts komplikāciju (piemēram, infekciju) risks, lietojot lielas kortikosteroīdu devas, var apsvērt kortikosteroīdu lietošanas novēršanas terapijas. Lai gan ir ziņots, ka dažos gadījumos intravenoza imūnglobulīna (IVIG) ievadīšana var būt efektīva, atklātā pētījumā ir pierādīts, ka šai terapijai ir augsts blakusparādību, īpaši trombembolijas, risks, kā rezultātā daudzi pacienti galu galā pāriet uz sistēmisku glikokortikoīdu terapiju. IVIG potenciālā efektivitāte var būt saistīta ar tā antivielu klīrensa efektu, kas palīdz kavēt vīrusu infekciju vai vīrusa reaktivāciju. Tomēr lielo IVIG devu dēļ tas var nebūt piemērots pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, nieru mazspēju vai aknu mazspēju.
Citas ārstēšanas iespējas ietver mikofenolātu, ciklosporīnu un ciklofosfamīdu. Kavējot T šūnu aktivāciju, ciklosporīns bloķē citokīnu, piemēram, interleikīna-5, gēnu transkripciju, tādējādi samazinot eozinofilo leikocītu piesaisti un zālēm specifisko T šūnu aktivāciju. Pētījumā, kurā piedalījās pieci pacienti, kas tika ārstēti ar ciklosporīnu, un 21 pacients, kas tika ārstēti ar sistēmiskiem glikokortikoīdiem, tika pierādīts, ka ciklosporīna lietošana bija saistīta ar zemāku slimības progresēšanas ātrumu, uzlabotiem klīniskajiem un laboratoriskajiem rādītājiem un īsāku uzturēšanos slimnīcā. Tomēr ciklosporīns pašlaik netiek uzskatīts par pirmās izvēles ārstēšanu DRESS sindroma gadījumā. Azatioprīnu un mikofenolātu galvenokārt lieto uzturošajai terapijai, nevis indukcijas terapijai.
DRESS ārstēšanai ir izmantotas monoklonālās antivielas. Tās ir mepolizumabs, ralizumabs un benazumabs, kas bloķē interleikīnu-5 un tā receptoru asi, Janus kināzes inhibitori (piemēram, tofacitinibs) un anti-CD20 monoklonālās antivielas (piemēram, rituksimabs). Starp šīm terapijām anti-interleikīna-5 zāles tiek uzskatītas par pieejamāku, efektīvāku un drošāku indukcijas terapiju. Efektivitātes mehānisms var būt saistīts ar interleikīna-5 līmeņa agrīnu paaugstināšanos DRESS gadījumā, ko parasti izraisa zālēm specifiskas T šūnas. Interleikīns-5 ir galvenais eozinofilu regulators un ir atbildīgs par to augšanu, diferenciāciju, piesaisti, aktivāciju un izdzīvošanu. Anti-interleikīna-5 zāles parasti lieto, lai ārstētu pacientus, kuriem pēc sistēmisku glikokortikoīdu lietošanas joprojām ir eozinofilija vai orgānu disfunkcija.

Ārstēšanas ilgums
DRESS ārstēšanai jābūt ļoti personalizētai un dinamiski pielāgotai atbilstoši slimības progresēšanai un ārstēšanas reakcijai. Pacientiem ar DRESS parasti nepieciešama hospitalizācija, un aptuveni ceturtdaļai šo gadījumu nepieciešama intensīvā aprūpe. Hospitalizācijas laikā pacienta simptomi tiek novērtēti katru dienu, tiek veikta visaptveroša fiziskā pārbaude un regulāri tiek kontrolēti laboratoriskie rādītāji, lai novērtētu orgānu iesaistīšanos un eozinofilu izmaiņas.
Pēc izrakstīšanas joprojām ir nepieciešama iknedēļas novērošana, lai uzraudzītu stāvokļa izmaiņas un savlaicīgi pielāgotu ārstēšanas plānu. Recidīvs var notikt spontāni glikokortikoīdu devas samazināšanas laikā vai pēc remisijas, un tas var izpausties kā atsevišķs simptoms vai lokāls orgānu bojājums, tāpēc pacienti ir jāuzrauga ilgstoši un visaptveroši.