ziņas

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC) veido aptuveni 80–85 % no kopējā plaušu vēža gadījumu skaita, un ķirurģiska rezekcija ir visefektīvākais veids, kā radikāli ārstēt agrīnu NSCLC. Tomēr, ņemot vērā, ka pēc perioperatīvas ķīmijterapijas recidīvu biežums samazinās tikai par 15 % un 5 gadu izdzīvošana uzlabojas par 5 %, pastāv milzīga neapmierināta klīniskā vajadzība pēc šīs ārstēšanas.

Perioperatīvā imunoterapija nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) ārstēšanā pēdējos gados ir jauna pētniecības joma, un vairāku 3. fāzes randomizētu kontrolētu pētījumu rezultāti ir apstiprinājuši perioperatīvās imunoterapijas svarīgo lomu.

Imunoterapija pacientiem ar operējamu agrīnas stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) pēdējos gados ir guvusi ievērojamus panākumus, un šī ārstēšanas stratēģija ne tikai pagarina pacientu izdzīvošanas laiku, bet arī uzlabo dzīves kvalitāti, nodrošinot efektīvu papildinājumu tradicionālajai ķirurģijai.

Atkarībā no tā, kad tiek veikta imunoterapija, operējamas agrīnas stadijas nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) ārstēšanā pastāv trīs galvenie imunoterapijas modeļi:

1. Neoadjuvanta imunoterapija vien: Imunoterapija tiek veikta pirms operācijas, lai samazinātu audzēja izmēru un mazinātu recidīva risku. CheckMate 816 pētījums [1] parādīja, ka imunoterapija kombinācijā ar ķīmijterapiju ievērojami uzlaboja dzīvildzi bez notikumiem (EFS) neoadjuvanta fāzē, salīdzinot ar ķīmijterapiju vien. Turklāt neoadjuvanta imunoterapija var arī samazināt recidīva biežumu, vienlaikus uzlabojot pacientu patoloģiski pilnīgas atbildes reakcijas biežumu (pCR), tādējādi samazinot pēcoperācijas recidīva iespējamību.
2. Perioperatīva imunoterapija (neoadjuvants + adjuvants): Šajā režīmā imunoterapija tiek ievadīta pirms un pēc operācijas, lai maksimāli palielinātu tās pretvēža efektu un vēl vairāk novērstu minimālos atlikušos bojājumus pēc operācijas. Šī ārstēšanas modeļa galvenais mērķis ir uzlabot audzēja pacientu ilgtermiņa izdzīvošanas un izārstēšanas rādītājus, apvienojot imunoterapiju neoadjuvantā (pirmsoperācijas) un adjuvantā (pēcoperācijas) stadijā. Keykeynote 671 ir šī modeļa pārstāvis [2]. Kā vienīgais randomizēts kontrolēts pētījums (RCT) ar pozitīviem EFS un OS galarezultātiem, tajā tika novērtēta palizumaba kombinācijas ar ķīmijterapiju efektivitāte perioperatīvi rezecējamas II, IIIA un IIIB (N2) stadijas NSCLC pacientiem. Salīdzinot ar ķīmijterapiju vienu pašu, pembrolizumabs kombinācijā ar ķīmijterapiju pagarināja vidējo EFS par 2,5 gadiem un samazināja slimības progresēšanas, recidīva vai nāves risku par 41%; KEYNOTE-671 bija arī pirmais imunoterapijas pētījums, kurā tika pierādīta kopējās dzīvildzes (OS) uzlabošanās rezecējamas nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) gadījumā, ar nāves riska samazinājumu par 28 % (HR, 0,72), kas ir pagrieziena punkts neoadjuvantas un adjuvantas imunoterapijas attīstībā operējamas agrīnas stadijas NSCLC ārstēšanā.

3. Tikai adjuvanta imunoterapija: Šajā režīmā pacienti pirms operācijas nesaņēma medikamentozu ārstēšanu, un pēc operācijas tika lietoti imunomedikamenti, lai novērstu atlikušo audzēju recidīvu, kas ir piemērots pacientiem ar augstu recidīva risku. IMpower010 pētījumā tika novērtēta pēcoperācijas adjuvanta attilizumaba efektivitāte salīdzinājumā ar optimālu atbalstošu terapiju pacientiem ar pilnībā rezekcētu IB līdz IIIA stadijas (AJCC 7. izdevums) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) [3]. Rezultāti parādīja, ka papildterapija ar attilizumabu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez slimības (DFS) PD-L1 pozitīviem pacientiem ⅱ līdz ⅢA stadijā. Turklāt KEYNOTE-091/PEARLS pētījumā tika novērtēta pembrolizumaba kā papildterapijas ietekme pilnībā rezekcētiem pacientiem ar IB līdz IIIA stadijas NSCLC [4]. Pabolizumabs bija ievērojami pagarināts kopējā populācijā (HR, 0,76), un vidējais DFS bija 53,6 mēneši pabolizumaba grupā un 42 mēneši placebo grupā. Pacientu apakšgrupā ar PD-L1 audzēja proporcijas rādītāju (TPS) ≥50%, lai gan pabolizumaba grupā dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija ilgāka, atšķirība starp abām grupām nebija statistiski nozīmīga relatīvi mazā izlases lieluma dēļ, un apstiprināšanai bija nepieciešams ilgāks novērošanas periods.

Atkarībā no tā, vai imunoterapija tiek kombinēta ar citām zālēm vai terapeitiskiem pasākumiem, un no kombinētā režīma, neoadjuvantas imunoterapijas un adjuvantas imunoterapijas programmu var iedalīt šādos trīs galvenajos režīmos:

1. Viena imunoterapija: Šāda veida terapija ietver tādus pētījumus kā LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] un ANVIL [7], kam raksturīga atsevišķu imunoterapijas zāļu lietošana kā (jauna) adjuvanta terapija.
2. Imunoterapijas un ķīmijterapijas kombinācija: šādi pētījumi ietver KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] un IMpower030 [12]. Šajos pētījumos tika pētīta imunoterapijas un ķīmijterapijas apvienošanas ietekme perioperatīvajā periodā.
3. Imunoterapijas apvienojums ar citiem ārstēšanas veidiem: (1) Kombinācija ar citiem imunomedikamentiem: Piemēram, NEOSTAR testā [13] tika apvienots citotoksisks T limfocītu saistītais antigēns 4 (CTLA-4), NEO-Predict-Lung testā [14] tika apvienotas limfocītu aktivācijas gēna 3 (LAG-3) antivielas, un SKYSCRAPER 15 testā tika apvienotas T šūnu imūnglobulīna un ITIM struktūras. Pētījumi, piemēram, TIGIT antivielu kombinācija [15], ir pastiprinājuši pretvēža efektu, kombinējot imūnmedikamentus. (2) Kombinācija ar staru terapiju: piemēram, duvalimabs kombinācijā ar stereotaktisku staru terapiju (SBRT) ir paredzēts, lai uzlabotu agrīna nesīkšūnu plaušu vēža terapeitisko efektu [16]; (3) Kombinācija ar antiangiogēniem līdzekļiem: Piemēram, EAST ENERGY pētījumā [17] tika pētīta ramumaba sinerģiskā iedarbība kombinācijā ar imunoterapiju. Vairāku imunoterapijas veidu izpēte liecina, ka imunoterapijas lietošanas mehānisms perioperatīvajā periodā joprojām nav pilnībā izprasts. Lai gan imunoterapija vien ir uzrādījusi pozitīvus rezultātus perioperatīvajā ārstēšanā, kombinējot ķīmijterapiju, staru terapiju, antiangiogēno terapiju un citus imūnās kontroles punktu inhibitorus, piemēram, CTLA-4, LAG-3 un TIGIT, pētnieki cer vēl vairāk uzlabot imunoterapijas efektivitāti.

Joprojām nav secinājumu par optimālo imunoterapijas veidu operējama agrīna nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā, jo īpaši par to, vai perioperatīvā imunoterapija ir salīdzināma ar neoadjuvantu imunoterapiju vien, un vai papildu adjuvanta imunoterapija var sniegt būtisku papildu efektu, joprojām trūkst tiešu salīdzinošu pētījumu rezultātu.
Forde et al. izmantoja pētniecisko noslieces rādītāja svērto analīzi, lai simulētu randomizētu kontrolētu pētījumu ietekmi, un koriģēja sākotnējos demogrāfiskos datus un slimības raksturlielumus dažādās pētījuma populācijās, lai samazinātu šo faktoru traucējošo ietekmi, padarot CheckMate 816 [1] un CheckMate 77T [8] rezultātus salīdzināmākus. Vidējais novērošanas laiks bija attiecīgi 29,5 mēneši (CheckMate 816) un 33,3 mēneši (CheckMate 77T), nodrošinot pietiekamu novērošanas laiku, lai novērotu EFS un citus galvenos efektivitātes rādītājus.
Svērtajā analīzē EFS HR bija 0,61 (95 % TI, no 0,39 līdz 0,97), kas liecina par par 39 % zemāku recidīva vai nāves risku perioperatīvajā nabuliumaba kombinētās ķīmijterapijas grupā (CheckMate 77T režīms) salīdzinājumā ar neoadjuvanto nabuliumaba kombinētās ķīmijterapijas grupu (CheckMate 816). Perioperatīvajā nebuliuzumaba un ķīmijterapijas grupā visiem pacientiem sākotnējā stadijā bija vērojams neliels ieguvums, un efekts bija izteiktāks pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju mazāku par 1 % (atkārtošanās vai nāves riska samazinājums par 49 %). Turklāt pacientiem, kuriem neizdevās sasniegt pCR, perioperatīvajā nabuliumaba kombinētās ķīmijterapijas grupā bija vērojams lielāks EFS ieguvums (atkārtošanās vai nāves riska samazinājums par 35 %) nekā neoadjuvanto nabuliumaba kombinētās ķīmijterapijas grupā. Šie rezultāti liecina, ka perioperatīvās imunoterapijas modelis ir labvēlīgāks nekā neoadjuvantās imunoterapijas modelis vien, īpaši pacientiem ar zemu PD-L1 ekspresiju un audzēja atliekām pēc sākotnējās ārstēšanas.
Tomēr daži netieši salīdzinājumi (piemēram, metaanalīzes) nav uzrādījuši būtisku atšķirību izdzīvošanā starp neoadjuvantu imunoterapiju un perioperatīvu imunoterapiju [18]. Metaanalīzē, kas balstīta uz individuāliem pacientu datiem, tika atklāts, ka perioperatīvai imunoterapijai un neoadjuvantai imunoterapijai bija līdzīgi rezultāti attiecībā uz EFS gan pCR, gan ne-PCR apakšgrupās pacientiem ar operējamu agrīnas stadijas NSCLC [19]. Turklāt adjuvantas imunoterapijas fāzes ieguldījums, īpaši pēc tam, kad pacienti sasniedz pCR, klīnikā joprojām ir pretrunīgs jautājums.
Nesen ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) Onkoloģijas zāļu padomdevēja komiteja apsprieda šo jautājumu, uzsverot, ka adjuvantas imunoterapijas konkrētā loma joprojām nav skaidra [20]. Tika apspriests, ka: (1) Ir grūti atšķirt katra ārstēšanas posma ietekmi: tā kā perioperatīvā programma sastāv no divām fāzēm – neoadjuvantas un adjuvantas, ir grūti noteikt katras fāzes individuālo ieguldījumu kopējā efektā, tādēļ ir grūti noteikt, kura fāze ir kritiskāka vai arī vai abas fāzes ir jāveic vienlaicīgi; (2) Pārmērīgas ārstēšanas iespēja: ja imunoterapija ir iesaistīta abās ārstēšanas fāzēs, tā var izraisīt pacientu pārārstēšanu un palielināt blakusparādību risku; (3) Palielināts ārstēšanas slogs: Papildu ārstēšana adjuvantas ārstēšanas fāzē var radīt lielāku ārstēšanas slogu pacientiem, īpaši, ja pastāv neskaidrība par tās ieguldījumu kopējā efektivitātē. Reaģējot uz iepriekš minētajām debatēm, lai izdarītu skaidru secinājumu, nākotnē ir nepieciešami stingrāk izstrādāti randomizēti kontrolēti pētījumi turpmākai pārbaudei.