ziņas

Himērisko antigēnu receptoru (CAR) T šūnu terapija ir kļuvusi par nozīmīgu ārstēšanas metodi recidivējošu vai refraktāru hematoloģisku ļaundabīgu audzēju gadījumā. Pašlaik Amerikas Savienotajās Valstīs tirgū ir apstiprināti seši auto-CAR T produkti, savukārt Ķīnā ir reģistrēti četri CAR-T produkti. Turklāt tiek izstrādāti dažādi autologi un allogēni CAR-T produkti. Farmācijas uzņēmumi ar šiem nākamās paaudzes produktiem strādā, lai uzlabotu esošo hematoloģisko ļaundabīgo audzēju terapiju efektivitāti un drošību, vienlaikus vēršoties pret cietajiem audzējiem. CAR T šūnas tiek izstrādātas arī neļaundabīgu slimību, piemēram, autoimūnu slimību, ārstēšanai.

CAR T izmaksas ir augstas (pašlaik CAR T/CAR izmaksas Amerikas Savienotajās Valstīs ir no 370 000 līdz 530 000 ASV dolāru, un lētākie CAR-T produkti Ķīnā maksā 999 000 juaņas par automašīnu). Turklāt augstais smagu toksisku reakciju sastopamības biežums (īpaši 3./4. pakāpes imūnefektora šūnu neirotoksiskā sindroma [ICANS] un citokīnu atbrīvošanās sindroma [CRS]) ir kļuvis par galveno šķērsli CAR T šūnu terapijas saņemšanai cilvēkiem ar zemiem un vidējiem ienākumiem.

Nesen Indijas Tehnoloģiju institūts Mumbajā un Mumbajas Tata memoriālā slimnīca sadarbojās, lai izstrādātu jaunu humanizētu CD19 CAR T produktu (NexCAR19), tā efektivitāte ir līdzīga esošajiem produktiem, bet labāka drošība, un vissvarīgākais ir tas, ka tā izmaksas ir tikai viena desmitā daļa no līdzīgiem produktiem Amerikas Savienotajās Valstīs.

Tāpat kā četras no sešām CAR T terapijām, ko apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), arī NexCAR19 ir vērsta pret CD19. Tomēr komerciāli apstiprinātos produktos Amerikas Savienotajās Valstīs antivielu fragments CAR galā parasti nāk no pelēm, kas ierobežo tā noturību, jo imūnsistēma to atpazīst kā svešu un galu galā no tā atbrīvojas. NexCAR19 peles antivielas galā pievieno cilvēka proteīnu.

Laboratorijas pētījumi ir parādījuši, ka “humanizētu” autovadītāju pretvēža aktivitāte ir salīdzināma ar no pelēm iegūto autovadītāju aktivitāti, bet ar zemāku inducēto citokīnu ražošanas līmeni. Tā rezultātā pacientiem pēc CAR T terapijas saņemšanas ir samazināts smagas CRS attīstības risks, kas nozīmē, ka drošība ir uzlabota.

Lai samazinātu izmaksas, NexCAR19 pētniecības komanda izstrādāja, testēja un ražoja produktu pilnībā Indijā, kur darbaspēks ir lētāks nekā valstīs ar augstiem ienākumiem.
Lai ievadītu CAR T šūnās, pētnieki parasti izmanto lentivīrusus, taču lentivīrusi ir dārgi. Amerikas Savienotajās Valstīs pietiekami daudz lentivīrusu vektoru iegāde 50 cilvēku izmēģinājumam varētu izmaksāt 800 000 ASV dolāru. NexCAR19 izstrādes uzņēmuma zinātnieki paši izveidoja gēnu piegādes transportlīdzekli, ievērojami samazinot izmaksas. Turklāt Indijas pētnieku komanda ir atradusi lētāku veidu, kā masveidā ražot inženierijas ceļā iegūtas šūnas, izvairoties no dārgu automatizētu iekārtu izmantošanas. NexCAR19 pašlaik maksā aptuveni 48 000 ASV dolāru par vienību jeb desmito daļu no tās ASV analoga izmaksām. Pēc uzņēmuma, kas izstrādāja NexCAR19, vadītāja teiktā, paredzams, ka produkta izmaksas nākotnē vēl vairāk samazināsies.

Visbeidzot, šīs ārstēšanas uzlabotā drošība salīdzinājumā ar citiem FDA apstiprinātiem produktiem nozīmē, ka lielākajai daļai pacientu pēc ārstēšanas saņemšanas nav jāatveseļojas intensīvās terapijas nodaļā, vēl vairāk samazinot pacientu izmaksas.

Hasmukhs Džeins, medicīnas onkologs Tata memoriālajā centrā Mumbajā, Amerikas Hematoloģijas biedrības (ASH) 2023. gada ikgadējā sanāksmē ziņoja par NexCAR19 1. un 2. fāzes pētījumu apvienotu datu analīzi.
1. fāzes pētījums (n=10) bija vienas grupas pētījums, kas tika izstrādāts, lai pārbaudītu 1×10⁻⁷ līdz 5×10⁶ CAR T šūnu devu drošību pacientiem ar recidivējošu/refraktāru difūzu lielo B šūnu limfomu (r/r DLBCL), transformējošu folikulāru limfomu (tFL) un primāru mediastinālu lielo B šūnu limfomu (PMBCL). 2. fāzes pētījums (n=50) bija vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā tika iesaistīti pacienti vecumā ≥15 gadi ar r/r B šūnu ļaundabīgiem audzējiem, tostarp agresīvām un slēptām B šūnu limfomām un akūtu limfoblastisku leikēmiju. Pacientiem tika ievadīts NexCAR19 divas dienas pēc fludarabīna un ciklofosfamīda lietošanas. Mērķa deva bija ≥5×10⁻⁷/kg CAR T šūnu. Primārais mērķa kritērijs bija objektīvās atbildes reakcijas biežums (ORR), bet sekundārie mērķa kritēriji ietvēra atbildes reakcijas ilgumu, blakusparādības, dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējo dzīvildzi (OS).
Kopumā 47 pacienti tika ārstēti ar NexCAR19, no kuriem 43 saņēma mērķa devu. Kopumā 33/43 (78%) pacienti pabeidza 28 dienu novērtējumu pēc infūzijas. ORR bija 70% (23/33), no kuriem 58% (19/33) sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (CR). Limfomas kohortā ORR bija 71% (17/24) un CR bija 54% (13/24). Leikēmijas kohortā CR rādītājs bija 66% (6/9, MRD negatīva 5 gadījumos). Vidējais novērošanas laiks novērtējamiem pacientiem bija 57 dienas (no 21 līdz 453 dienām). 3 un 12 mēnešu novērošanas periodā visiem deviņiem pacientiem un trīs ceturtdaļām pacientu saglabājās remisija.
Nebija ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu. Nevienam no pacientiem nebija nekāda ICANS līmeņa. 22/33 (66%) pacientiem attīstījās CRS (61% 1./2. pakāpes un 6% 3./4. pakāpes). Jāatzīmē, ka limfomas kohortā nebija CRS, kas pārsniedza 3. pakāpi. Visos gadījumos bija 3./4. pakāpes citopēnija. Neitropēnijas vidējais ilgums bija 7 dienas. 28. dienā 3./4. pakāpes neitropēnija tika novērota 11/33 pacientiem (33%), un 3./4. pakāpes trombocitopēnija tika novērota 7/33 pacientiem (21%). Tikai 1 pacientam (3%) bija nepieciešama hospitalizācija intensīvās terapijas nodaļā, 2 pacientiem (6%) bija nepieciešams vazopresoru atbalsts, 18 pacienti (55%) saņēma tolumabu, vidēji 1 (1–4) un 5 pacienti (15%) saņēma glikokortikoīdus. Vidējais uzturēšanās ilgums bija 8 dienas (7–19 dienas).
Šī visaptverošā datu analīze liecina, ka NexCAR19 ir labs efektivitātes un drošības profils r/r B šūnu ļaundabīgo audzēju ārstēšanā. Tam nav ICANS, īsāks citopēnijas ilgums un zemāka 3./4. pakāpes CRS sastopamība, padarot to par vienu no drošākajiem CD19 CAR T šūnu terapijas produktiem. Šīs zāles palīdz uzlabot CAR T šūnu terapijas lietošanas ērtumu dažādu slimību gadījumā.
ASH 2023 konferencē cits autors ziņoja par medicīnisko resursu izmantošanu 1./2. fāzes pētījumā un ar NexCAR19 ārstēšanu saistītajām izmaksām. Paredzamās NexCAR19 ražošanas izmaksas 300 pacientiem gadā reģionāli izkliedētā ražošanas modelī ir aptuveni 15 000 USD uz vienu pacientu. Akadēmiskā slimnīcā vidējās klīniskās aprūpes izmaksas (līdz pēdējai novērošanai) uz vienu pacientu ir aptuveni 4400 USD (aptuveni 4000 USD limfomas gadījumā un 5565 USD B-ALL gadījumā). Tikai aptuveni 14 % no šīm izmaksām ir saistītas ar uzturēšanos slimnīcā.