ziņas

Plaušu transplantācija ir atzīta ārstēšanas metode progresējošas plaušu slimības gadījumā. Pēdējo desmitgažu laikā plaušu transplantācija ir guvusi ievērojamus panākumus transplantācijas saņēmēju skrīningā un novērtēšanā, donoru plaušu atlasē, saglabāšanā un piešķiršanā, ķirurģiskajās tehnikās, pēcoperācijas aprūpē, komplikāciju pārvaldībā un imūnsupresijā.

Vairāk nekā 60 gadu laikā plaušu transplantācija ir attīstījusies no eksperimentālas ārstēšanas metodes līdz pieņemtai standarta ārstēšanas metodei dzīvībai bīstamu plaušu slimību gadījumā. Neskatoties uz tādām bieži sastopamām problēmām kā primārā transplantāta disfunkcija, hroniska transplantāta plaušu disfunkcija (CLAD), paaugstināts oportūnistisku infekciju, vēža un hronisku veselības problēmu risks, kas saistītas ar imūnsupresiju, ir daudzsološi uzlabot pacientu izdzīvošanu un dzīves kvalitāti, izvēloties pareizo recipientu. Lai gan plaušu transplantācijas visā pasaulē kļūst arvien izplatītākas, operāciju skaits joprojām neatbilst pieaugošajam pieprasījumam. Šajā pārskatā galvenā uzmanība pievērsta pašreizējam stāvoklim un jaunākajiem sasniegumiem plaušu transplantācijā, kā arī nākotnes iespējām efektīvi ieviest šo sarežģīto, bet potenciāli dzīvi mainošo terapiju.

Potenciālo saņēmēju novērtēšana un atlase
Tā kā piemērotu donoru plaušu ir relatīvi maz, transplantācijas centriem ir ētiski pienākums piešķirt donoru orgānus potenciālajiem recipientiem, kuriem ir vislielākā iespēja gūt neto labumu no transplantācijas. Šādu potenciālo recipientu tradicionālā definīcija ir tāda, ka viņiem ir aptuveni 50% risks nomirt no plaušu slimības 2 gadu laikā un vairāk nekā 80% iespēja izdzīvot 5 gadus pēc transplantācijas, pieņemot, ka transplantētās plaušas ir pilnībā funkcionējošas. Visbiežāk sastopamās plaušu transplantācijas indikācijas ir plaušu fibroze, hroniska obstruktīva plaušu slimība, plaušu asinsvadu slimība un cistiskā fibroze. Pacienti tiek nosūtīti, pamatojoties uz samazinātu plaušu funkciju, samazinātu fizisko funkciju un slimības progresēšanu, neskatoties uz maksimālu medikamentu un ķirurģiskas terapijas lietošanu; tiek ņemti vērā arī citi slimībai specifiski kritēriji. Prognozes izaicinājumi atbalsta agrīnas nosūtīšanas stratēģijas, kas ļauj sniegt labākas riska un ieguvuma konsultācijas, lai uzlabotu informētu kopīgu lēmumu pieņemšanu un iespēju mainīt iespējamos šķēršļus veiksmīgiem transplantācijas rezultātiem. Daudznozaru komanda novērtēs plaušu transplantācijas nepieciešamību un pacienta pēctransplantācijas komplikāciju risku imūnsupresantu lietošanas dēļ, piemēram, potenciāli dzīvībai bīstamu infekciju risku. Ārpuspulmonālo orgānu disfunkcijas, fiziskās sagatavotības, garīgās veselības, sistēmiskās imunitātes un vēža skrīnings ir kritiski svarīgs. Izšķiroši svarīgi ir specifiski koronāro un smadzeņu artēriju, nieru darbības, kaulu veselības, barības vada darbības, psihosociālās kapacitātes un sociālā atbalsta novērtējumi, vienlaikus rūpējoties par pārredzamību, lai izvairītos no nevienlīdzības, nosakot piemērotību transplantācijai.

Vairāki riska faktori ir kaitīgāki nekā atsevišķi riska faktori. Tradicionālie transplantācijas šķēršļi ir vecums, aptaukošanās, vēža anamnēze, kritiskas slimības un vienlaicīgas sistēmiskas slimības, taču šie faktori nesen ir apstrīdēti. Saņēmēju vecums nepārtraukti pieaug, un līdz 2021. gadam 34% saņēmēju Amerikas Savienotajās Valstīs būs vecāki par 65 gadiem, kas norāda uz pieaugošu uzsvaru uz bioloģisko vecumu, nevis hronoloģisko vecumu. Tagad papildus sešu minūšu gājiena attālumam bieži tiek veikta formālāka trausluma novērtēšana, koncentrējoties uz fiziskajām rezervēm un paredzamo reakciju uz stresa faktoriem. Trauslums ir saistīts ar sliktiem rezultātiem pēc plaušu transplantācijas, un trauslums parasti ir saistīts ar ķermeņa sastāvu. Aptaukošanās un ķermeņa sastāva aprēķināšanas metodes turpina attīstīties, mazāk koncentrējoties uz ĶMI un vairāk uz tauku saturu un muskuļu masu. Tiek izstrādāti rīki, kas sola kvantitatīvi noteikt vājumu, oligomiozi un noturību, lai labāk prognozētu spēju atgūties pēc plaušu transplantācijas. Ar preoperatīvu plaušu rehabilitāciju ir iespējams mainīt ķermeņa sastāvu un novājinājumu, tādējādi uzlabojot rezultātus.

Akūtas kritiskas slimības gadījumā novājināšanas pakāpes un atveseļošanās spēju noteikšana ir īpaši sarežģīta. Transplantācijas pacientiem, kuri saņem mākslīgo plaušu ventilāciju, iepriekš bija retas, bet tagad kļūst arvien biežākas. Turklāt pēdējos gados ir palielinājusies ekstrakorporālās dzīvības uzturēšanas izmantošana kā pārejas ārstēšana pirms transplantācijas. Tehnoloģiju un asinsvadu piekļuves attīstība ir ļāvusi pie samaņas esošiem, rūpīgi atlasītiem pacientiem, kuriem tiek veikta ekstrakorporālā dzīvības uzturēšana, piedalīties informētas piekrišanas procedūrās un fiziskajā rehabilitācijā, kā arī sasniegt pēc transplantācijas rezultātus, kas ir līdzīgi pacientiem, kuriem pirms transplantācijas ekstrakorporālā dzīvības uzturēšana nebija nepieciešama.
Vienlaicīga sistēmiska slimība iepriekš tika uzskatīta par absolūtu kontrindikāciju, taču tagad tās ietekme uz pēctransplantācijas iznākumu ir īpaši jāizvērtē. Ņemot vērā, ka ar transplantāciju saistītā imūnsupresija palielina vēža recidīva iespējamību, iepriekšējās vadlīnijas par iepriekš esošiem ļaundabīgiem audzējiem uzsvēra prasību, ka pacientiem piecus gadus pirms iekļaušanas transplantācijas gaidīšanas sarakstā nav jābūt vēža slimniekiem. Tomēr, tā kā vēža terapija kļūst efektīvāka, tagad ieteicams novērtēt vēža recidīva iespējamību katram pacientam individuāli. Sistēmiska autoimūna slimība tradicionāli tika uzskatīta par kontrindicētu, un šis viedoklis ir problemātisks, jo progresējoša plaušu slimība parasti ierobežo šādu pacientu paredzamo dzīves ilgumu. Jaunās vadlīnijas iesaka pirms plaušu transplantācijas veikt mērķtiecīgāku slimības novērtēšanu un ārstēšanu, lai mazinātu slimības izpausmes, kas var nelabvēlīgi ietekmēt iznākumu, piemēram, ar sklerodermiju saistītas barības vada problēmas.
Cirkulējošās antivielas pret specifiskām HLA apakšklasēm var izraisīt dažu potenciālo recipientu alerģiju pret specifiskiem donora orgāniem, kā rezultātā pagarinās gaidīšanas laiks, samazinās transplantācijas iespējamība, rodas akūta orgānu atgrūšana un paaugstinās CLAD risks. Tomēr dažas transplantācijas starp kandidāta recipienta antivielām un donoru tipiem ir sasniegušas līdzīgus rezultātus, izmantojot preoperatīvas desensibilizācijas shēmas, tostarp plazmas apmaiņu, intravenozu imūnglobulīnu un anti-B šūnu terapiju.

Donora plaušu izvēle un pielietošana
Orgānu ziedošana ir altruistiska darbība. Donora piekrišanas saņemšana un viņa autonomijas respektēšana ir vissvarīgākie ētiskie faktori. Donora plaušas var tikt bojātas krūškurvja traumas, sirds un plaušu atdzīvināšanas, aspirācijas, embolijas, ar ventilatoru saistītas traumas vai infekcijas, vai neirogēnas traumas dēļ, tāpēc daudzas donora plaušas nav piemērotas transplantācijai. ISHLT (Starptautiskā sirds un plaušu transplantācijas biedrība)
Plaušu transplantācija definē vispārpieņemtus donoru kritērijus, kas dažādos transplantācijas centros atšķiras. Faktiski ļoti maz donoru atbilst "ideālajiem" plaušu ziedošanas kritērijiem (2. attēls). Lielāka donoru plaušu izmantošana ir panākta, atvieglojot donoru kritērijus (t.i., donori, kas neatbilst tradicionālajiem ideālajiem standartiem), rūpīgi izvērtējot, aktīvi rūpējoties par donoriem un veicot in vitro izvērtēšanu (2. attēls). Donora aktīva smēķēšana anamnēzē ir primārās transplantāta disfunkcijas riska faktors recipientam, taču nāves risks, izmantojot šādus orgānus, ir ierobežots, un tas jāsalīdzina ar mirstības sekām, ko rada ilga gaidīšana uz donora plaušām no nekad nesmēķētāja. Izmantojot plaušus no vecākiem (vecākiem par 70 gadiem) donoriem, kuri ir rūpīgi atlasīti un kuriem nav citu riska faktoru, var sasniegt līdzīgus recipienta izdzīvošanas un plaušu funkcijas rezultātus kā no jaunākiem donoriem.

Pareiza aprūpe vairākiem orgānu donoriem un iespējamas plaušu ziedošanas apsvēršana ir būtiska, lai nodrošinātu, ka donoru plaušas ir ļoti piemērotas transplantācijai. Lai gan tikai dažas no pašlaik pieejamajām plaušām atbilst tradicionālajai ideālas donora plaušu definīcijai, kritēriju atvieglošana ārpus šiem tradicionālajiem kritērijiem varētu nodrošināt veiksmīgu orgānu izmantošanu, neapdraudot rezultātus. Standartizētas plaušu saglabāšanas metodes palīdz aizsargāt orgāna integritāti pirms tā implantēšanas recipientam. Orgānus var transportēt uz transplantācijas iestādēm dažādos apstākļos, piemēram, kriostatiski saglabājot vai mehāniski perfūzējot hipotermijā vai normālā ķermeņa temperatūrā. Plaušas, kas netiek uzskatītas par piemērotām tūlītējai transplantācijai, var tikt objektīvi novērtētas tālāk un ārstētas ar in vitro plaušu perfūziju (EVLP) vai saglabātas ilgāku laiku, lai pārvarētu organizatoriskos šķēršļus transplantācijai. Plaušu transplantācijas veids, procedūra un intraoperatīvais atbalsts ir atkarīgi no pacienta vajadzībām un ķirurga pieredzes un vēlmēm. Potenciālajiem plaušu transplantācijas recipientiem, kuru slimība dramatiski pasliktinās, gaidot transplantāciju, ekstrakorporālo dzīvības uzturēšanu var uzskatīt par pārejas ārstēšanu pirms transplantācijas. Agrīnas pēcoperācijas komplikācijas var būt asiņošana, elpceļu obstrukcija vai asinsvadu anastomozes veidošanās un brūču infekcija. Diafragmas vai vagusa nerva bojājums krūškurvī var izraisīt citas komplikācijas, attiecīgi ietekmējot diafragmas funkciju un kuņģa iztukšošanos. Donora plaušām pēc implantācijas un reperfūzijas var būt agrīns akūts plaušu bojājums, t. i., primārā transplantāta disfunkcija. Ir lietderīgi klasificēt un ārstēt primārā transplantāta disfunkcijas smagumu, kas ir saistīts ar augstu priekšlaicīgas nāves risku. Tā kā potenciālie donora plaušu bojājumi rodas dažu stundu laikā pēc sākotnējās smadzeņu traumas, plaušu aprūpē jāiekļauj atbilstoša ventilācija, alveolu reekspansija, bronhoskopija un aspirācija, kā arī skalošana (kultūru paraugu ņemšanai), pacienta šķidruma pārvaldība un krūškurvja stāvokļa pielāgošana. ABO apzīmē A, B, AB un O asinsgrupu, CVP apzīmē centrālo venozo spiedienu, DCD apzīmē plaušu donoru no sirds nāves, ECMO apzīmē ekstrakorporālo membrānas oksigenāciju, EVLW apzīmē ekstravaskulāro plaušu ūdeni, PaO2/FiO2 apzīmē arteriālā skābekļa parciālā spiediena attiecību pret ieelpotā skābekļa koncentrāciju, un PEEP apzīmē pozitīvu izelpas beigu spiedienu. PiCCO apzīmē pulsa indeksa viļņu formas sirds izsviedi.
Dažās valstīs kontrolētu donoru plaušu (KPL) izmantošana ir pieaugusi līdz 30–40 % pacientu ar sirds nāvi, un ir sasniegti līdzīgi akūtas orgānu atgrūšanas, CLAD un izdzīvošanas rādītāji. Tradicionāli orgānu transplantācijai neinficētiem recipientiem jāizvairās no orgānu transplantācijas no infekcioziem vīrusiem inficētiem donoriem; tomēr pēdējos gados pretvīrusu zāles, kas darbojas tieši pret C hepatīta vīrusu (HCV), ir ļāvušas droši transplantēt HCV pozitīvas donoru plaušas HCV negatīviem recipientiem. Līdzīgi cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) pozitīvas donoru plaušas var transplantēt HIV pozitīviem recipientiem, un B hepatīta vīrusa (HBV) pozitīvas donoru plaušas var transplantēt recipientiem, kuri ir vakcinēti pret HBV, un tiem, kuriem ir imūna. Ir bijuši ziņojumi par plaušu transplantāciju no aktīviem vai iepriekš ar SARS-CoV-2 inficētiem donoriem. Mums ir nepieciešami vairāk pierādījumu, lai noteiktu donoru plaušu inficēšanas ar infekcioziem vīrusiem transplantācijai drošību.
Tā kā ir sarežģīti iegūt vairākus orgānus, ir grūti novērtēt donoru plaušu kvalitāti. Izmantojot in vitro plaušu perfūzijas sistēmu novērtēšanai, var detalizētāk novērtēt donoru plaušu funkciju un tās atjaunošanas potenciālu pirms lietošanas (2. attēls). Tā kā donoru plaušas ir ļoti uzņēmīgas pret bojājumiem, in vitro plaušu perfūzijas sistēma nodrošina platformu specifisku bioloģisko terapiju ievadīšanai, lai atjaunotu bojātās donoru plaušas (2. attēls). Divi randomizēti pētījumi ir parādījuši, ka donoru plaušu perfūzija in vitro normālā ķermeņa temperatūrā, kas atbilst tradicionālajiem kritērijiem, ir droša un ka transplantācijas komanda var pagarināt saglabāšanas laiku šādā veidā. Ir ziņots, ka donoru plaušu saglabāšana augstākā hipotermijā (6 līdz 10°C), nevis 0 līdz 4°C uz ledus, uzlabo mitohondriju veselību, samazina bojājumus un uzlabo plaušu funkciju. Ir ziņots, ka daļēji selektīvām dienas transplantācijām ilgāka saglabāšana naktī ļauj sasniegt labus pēctransplantācijas rezultātus. Pašlaik tiek veikts liels ne sliktākas drošības pētījums, kurā salīdzināta saglabāšana 10°C temperatūrā ar standarta kriokonservāciju (reģistrācijas numurs NCT05898776 vietnē ClinicalTrials.gov). Arvien vairāk cilvēku veicina savlaicīgu orgānu atgūšanu, izmantojot daudzorgānu donoru aprūpes centrus, un orgānu darbības uzlabošanu, izmantojot orgānu atjaunošanas centrus, lai transplantācijai varētu izmantot labākas kvalitātes orgānus. Šo izmaiņu ietekme uz transplantācijas ekosistēmu joprojām tiek vērtēta.
Lai saglabātu kontrolējamus DCD orgānus, lokāla normālas ķermeņa temperatūras perfūzija in situ, izmantojot ekstrakorporālu membrānas oksigenāciju (ECMO), var tikt izmantota, lai novērtētu vēdera dobuma orgānu funkciju un atbalstītu tiešu krūšu kurvja orgānu, tostarp plaušu, iegūšanu un saglabāšanu. Pieredze ar plaušu transplantāciju pēc lokālas normālas ķermeņa temperatūras perfūzijas krūtīs un vēderā ir ierobežota, un rezultāti ir dažādi. Pastāv bažas, ka šī procedūra var nodarīt kaitējumu mirušajiem donoriem un pārkāpt orgānu ieguves ētikas pamatprincipus; Tāpēc lokāla perfūzija normālā ķermeņa temperatūrā daudzās valstīs vēl nav atļauta.

Vēzis
Pēc plaušu transplantācijas vēža sastopamība populācijā ir augstāka nekā vispārējā populācijā, un prognoze parasti ir slikta, veidojot 17% nāves gadījumu. Plaušu vēzis un pēctransplantācijas limfoproliferatīvā slimība (PTLD) ir visbiežākie ar vēzi saistītie nāves cēloņi. Ilgstoša imūnsupresija, iepriekšējas smēķēšanas ietekme vai pamatā esošas plaušu slimības risks rada plaušu vēža attīstības risku viena plaušu recipienta paša plaušās, bet retos gadījumos donora pārnests subklīnisks plaušu vēzis var rasties arī transplantētās plaušās. Nemelanomas ādas vēzis ir visizplatītākais vēzis transplantācijas recipientu vidū, tāpēc regulāra ādas vēža uzraudzība ir būtiska. Epšteina-Barra vīrusa izraisīta B šūnu PTLD ir nozīmīgs slimības un nāves cēlonis. Lai gan PTLD var izzust ar minimālu imūnsupresiju, parasti ir nepieciešama B šūnu mērķterapija ar rituksimabu, sistēmisku ķīmijterapiju vai abiem.
Izdzīvošana un ilgtermiņa rezultāti
Izdzīvošana pēc plaušu transplantācijas joprojām ir ierobežota, salīdzinot ar citu orgānu transplantācijām, ar vidējo rādītāju 6,7 gadi, un trīsdesmit gadu laikā pacientu ilgtermiņa rezultātos ir panākts neliels progress. Tomēr daudziem pacientiem ir novērota ievērojama dzīves kvalitātes, fiziskā stāvokļa un citu pacientu ziņoto rezultātu uzlabošanās; Lai veiktu visaptverošāku plaušu transplantācijas terapeitiskās iedarbības novērtējumu, ir jāpievērš lielāka uzmanība šo pacientu ziņotajiem rezultātiem. Svarīga neapmierināta klīniskā vajadzība ir risināt recipienta nāves gadījumus no letālām komplikācijām, ko izraisa aizkavēta transplantāta atteice vai ilgstoša imūnsupresija. Plaušu transplantācijas recipientiem jānodrošina aktīva ilgtermiņa aprūpe, kas prasa komandas darbu, lai aizsargātu recipienta vispārējo veselību, no vienas puses, uzraugot un uzturot transplantāta funkciju, no otras puses, samazinot imūnsupresijas nelabvēlīgo ietekmi un atbalstot recipienta fizisko un garīgo veselību (1. attēls).
Nākotnes virziens
Plaušu transplantācija ir ārstēšanas metode, kas īsā laikā ir krietni pavirzījusies uz priekšu, taču vēl nav sasniegusi savu pilno potenciālu. Piemērotu donoru plaušu trūkums joprojām ir liela problēma, un joprojām tiek izstrādātas jaunas metodes donoru novērtēšanai un aprūpei, donoru plaušu ārstēšanai un atjaunošanai, kā arī donoru saglabāšanas uzlabošanai. Ir jāuzlabo orgānu sadales politika, uzlabojot atbilstību starp donoriem un recipientiem, lai vēl vairāk palielinātu tīros ieguvumus. Pieaug interese par atgrūšanas vai infekcijas diagnosticēšanu, izmantojot molekulāro diagnostiku, jo īpaši izmantojot no donora iegūtu brīvo DNS, vai imūnsupresijas mazināšanas vadīšanu; tomēr šo diagnostikas metožu lietderība kā papildinājums pašreizējām klīniskajām transplantāta uzraudzības metodēm vēl jānoskaidro.
Plaušu transplantācijas joma ir attīstījusies, veidojot konsorcijus (piemēram, ClinicalTrials.gov reģistrācijas numurs NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org), lai kopīgi strādātu, palīdzētu primārās transplantāta disfunkcijas profilaksē un ārstēšanā, CLAD prognozēšanā, agrīnā diagnostikā un iekšējo punktu noteikšanā (endotipizēšanā), sindroma precizēšanā. Ātrāks progress ir panākts primārās transplantāta disfunkcijas, antivielu mediētas atgrūšanas, ALAD un CLAD mehānismu pētījumos. Blakusparādību samazināšana līdz minimumam un ALAD un CLAD riska samazināšana, izmantojot personalizētu imūnsupresīvu terapiju, kā arī uz pacientu orientētu rezultātu definēšana un to iekļaušana iznākuma rādītājos būs galvenais faktors plaušu transplantācijas ilgtermiņa panākumu uzlabošanā.