ziņas

Lai gan relatīvi reti, lizosomu uzkrāšanās kopējā sastopamība ir aptuveni 1 uz katriem 5000 dzīviem dzimušajiem. Turklāt no gandrīz 70 zināmajām lizosomu uzkrāšanās slimībām 70% ietekmē centrālo nervu sistēmu. Šīs viena gēna slimības izraisa lizosomu disfunkciju, kā rezultātā rodas vielmaiņas nestabilitāte, zīdītāju mērķa proteīna rapamicīna (mTOR, kas parasti kavē iekaisumu) disregulācija, autofāgijas traucējumi un nervu šūnu nāve. Ir apstiprinātas vai tiek izstrādātas vairākas terapijas, kas vērstas uz lizosomu uzkrāšanās slimības pamatā esošajiem patoloģiskajiem mehānismiem, tostarp enzīmu aizstājterapija, substrātu reducēšanas terapija, molekulārā šaperona terapija, gēnu terapija, gēnu rediģēšana un neiroprotektīva terapija.

Nīmana-Pika C tipa slimība ir lizosomu uzglabāšanas šūnu holesterīna transporta traucējums, ko izraisa bialēliskas mutācijas NPC1 (95%) vai NPC2 (5%). Nīmana-Pika slimības C tipa simptomi ir strauja, letāla neiroloģiska pasliktināšanās zīdaiņa vecumā, savukārt vēlīnās juvenīlās, juvenīlās un pieaugušo formas ietver splenomegāliju, supranukleāru skatiena paralīzi un smadzenīšu ataksiju, dizartikulāciju un progresējošu demenci.

Šajā žurnāla numurā Bremova-Ertl et al. ziņo par dubultmaskēta, placebo kontrolēta, krusteniska pētījuma rezultātiem. Pētījumā tika izmantots potenciāls neiroprotektīvs līdzeklis, aminoskābes analogs N-acetil-L-leicīns (NALL), lai ārstētu C tipa Nīmana-Pika slimību. Pētījumā tika iesaistīti 60 simptomātiski pusaudži un pieauguši pacienti, un rezultāti parādīja ievērojamu kopējā punktu skaita (primārais mērķa kritērijs) uzlabošanos ataksijas novērtēšanas un vērtēšanas skalā.

N-acetil-DL-leicīna (Tanganila), NALL un n-acetil-D-leicīna racēmiskā savienojuma, klīniskie pētījumi, šķiet, lielā mērā ir balstīti uz pieredzi: darbības mehānisms nav skaidri noskaidrots. N-acetil-dl-leicīns ir apstiprināts akūta reiboņa ārstēšanai kopš 20. gs. piecdesmitajiem gadiem; dzīvnieku modeļi liecina, ka zāles darbojas, līdzsvarojot mediālo vestibulāro neironu pārpolarizāciju un depolarizāciju. Pēc tam Strupp et al. ziņoja par īstermiņa pētījuma rezultātiem, kurā viņi novēroja simptomu uzlabošanos 13 pacientiem ar dažādu etioloģiju deģeneratīvu cerebellāru ataksiju, un šie atklājumi atkal rosināja interesi par zāļu atkārtotu izpēti.

Mehānisms, ar kuru n-acetil-DL-leicīns uzlabo nervu funkcijas, vēl nav skaidrs, taču divu peļu modeļu atklājumi – viens Nīmana-Pika slimības C tipa modelis un otrs GM2 gangliozīdu uzkrāšanās traucējuma O variants (Sandhofa slimība), kas ir vēl viena neirodeģeneratīva lizosomāla slimība – ir likuši pievērst uzmanību NALL. Konkrēti, ar n-acetil-DL-leicīnu vai NALL (L-enantiomēriem) ārstēto Npc1-/- peļu izdzīvošana uzlabojās, savukārt ar n-acetil-D-leicīnu (D-enantiomēriem) ārstēto peļu izdzīvošana neuzlabojās, kas liecina, ka NALL ir zāļu aktīvā forma. Līdzīgā GM2 gangliozīdu uzkrāšanās traucējuma O varianta (Hexb-/-) pētījumā n-acetil-DL-leicīns izraisīja nelielu, bet nozīmīgu peļu dzīves ilguma pagarināšanos.

Lai izpētītu n-acetil-DL-leicīna darbības mehānismu, pētnieki pētīja leicīna metabolisma ceļu, mērot metabolītus mutantu dzīvnieku smadzenīšu audos. GM2 gangliozīdu uzkrāšanās traucējumu O varianta modelī n-acetil-DL-leicīns normalizē glikozes un glutamāta metabolismu, palielina autofāgiju un palielina superoksīda dismutāzes (aktīvā skābekļa absorbētāja) līmeni. Nīmana-Pika slimības C modelī tika novērotas izmaiņas glikozes un antioksidantu metabolismā un mitohondriju enerģijas metabolisma uzlabojumi. Lai gan L-leicīns ir spēcīgs mTOR aktivators, nevienā no peļu modeļiem pēc apstrādes ar n-acetil-DL-leicīnu vai tā enantiomēriem mTOR līmenis vai fosforilēšanās nemainījās.

NALL neiroprotektīvā iedarbība ir novērota peļu modelī, kurā konstatēts kortikālas sadursmes izraisīts smadzeņu bojājums. Šī iedarbība ietver neiroiekaisuma marķieru pazemināšanos, kortikālo šūnu nāves samazināšanos un autofāgijas plūsmas uzlabošanos. Pēc NALL terapijas ievainoto peļu motorās un kognitīvās funkcijas tika atjaunotas, un bojājuma lielums samazinājās.

Centrālās nervu sistēmas iekaisuma reakcija ir raksturīga lielākajai daļai neirodeģeneratīvo lizosomu uzkrāšanās slimību. Ja neiroiekaisumu var mazināt ar NALL ārstēšanu, daudzu, ja ne visu, neirodeģeneratīvo lizosomu uzkrāšanās slimību klīniskie simptomi var uzlaboties. Kā liecina šis pētījums, paredzams, ka NALL būs arī sinerģija ar citām lizosomu uzkrāšanās slimību terapijām.

Daudzi lizosomu uzkrāšanās traucējumi ir saistīti arī ar cerebelāru ataksiju. Saskaņā ar starptautisku pētījumu, kurā piedalījās bērni un pieaugušie ar GM2 gangliozīdu uzkrāšanās traucējumiem (Teja-Saksa slimību un Sandhofa slimību), pēc NALL ārstēšanas ataksija mazinājās un smalko motoriku koordinācija uzlabojās. Tomēr liels, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums parādīja, ka n-acetil-DL-leicīns nebija klīniski efektīvs pacientiem ar jauktu (iedzimtu, neiedzimtu un neizskaidrojamu) cerebelāru ataksiju. Šis atklājums liecina, ka efektivitāti var novērot tikai pētījumos, kuros iesaistīti pacienti ar iedzimtu cerebelāru ataksiju, un analizēti saistītie darbības mehānismi. Turklāt, tā kā NALL mazina neiroiekaisumu, kas var izraisīt traumatisku smadzeņu traumu, varētu apsvērt NALL pētījumus traumatiskas smadzeņu traumas ārstēšanai.