ziņas

Jauktu hiperlipidēmiju raksturo paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un triglicerīdiem bagātu lipoproteīnu līmenis plazmā, kas palielina aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību risku šajā pacientu populācijā.
ANGPTL3 inhibē lipoproteīnu lipāzi un endosepiāzi, kā arī triglicerīdiem bagātu lipoproteīnu uzņemšanu aknās. ANGPTL3 inaktivētā varianta nesējiem bija zemāks triglicerīdu, ZBL holesterīna, augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīna un ne-ABL holesterīna līmenis, kā arī zemāks aterosklerotiskas sirds un asinsvadu slimības risks. Zodasirans ir nelielas traucējošas RNS (RNSi) zāles, kas vērstas pret ANGPTL3 ekspresiju aknās.

Jaukta hiperlipidēmija attiecas uz paaugstinātu zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBLH) un triglicerīdiem bagātu lipoproteīnu līmeni. Triglicerīdiem bagātiem lipoproteīniem (tostarp hilomikroniem, ļoti zema blīvuma lipoproteīniem (ĻZBLH) un atlikušajam holesterīnam) ir svarīga loma aterosklerotiskās slimības attīstībā. Jauktai hiperlipidēmijai nav efektīvas ārstēšanas.
Ir zināms, ka Bates samazina triglicerīdu (TG) līmeni, taču šī samazināšanās ir ierobežota. Tajā pašā laikā TG līmeni pazeminošas zāles, tostarp Bates (piemēram, eikozapentaēnskābe u. c.), būtiski neietekmē aterosklerozes slimības risku, ko izraisa paaugstināts atlikušā holesterīna līmenis. Turklāt iepriekšējie pētījumi ar pacientiem, kuri jau lieto statīnus, ir parādījuši, ka kombinētas TG līmeni pazeminošas zāles nesamazina sirds un asinsvadu notikumu risku. Šie faktori ļoti apgrūtina jauktas hiperlipidēmijas ārstēšanu.
ANGPTL3 (angiopoetīnam līdzīgais proteīns 3) regulē lipīdu un lipoproteīnu metabolismu, tostarp TG un neaugsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H), atgriezeniski inhibējot lipoproteīnu lipāzes, endosepiāzes un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) receptoru atkarīgo aknu lipoproteīnu uzņemšanu. Ir konstatēts, ka ANGPTL3 inaktivācijas variants izraisa paaugstinātu lipoproteīnu lipāzes un endosepiāzes aktivitāti, kas savukārt vairumā gadījumu noved pie zema lipoproteīnu līmeņa plazmā. Tie ietver triglicerīdiem bagātus lipoproteīnus (t.i., hilomikronus, atlikušo holesterīnu, ĻZBL, vidēja blīvuma lipoproteīnus [IDL]), ZBL, augsta blīvuma lipoproteīnus (ABL), lipoproteīnu (a) un to holesterīna komponentus. Heterozigotiem cilvēkiem, kuriem ir šis variants, ir aptuveni par 40% samazināts aterosklerotiskās slimības risks, un nav konstatēts nelabvēlīgs klīniskais fenotips. ANGPTL3 tiek ekspresēts aknās, un gēnu apklusināšanas terapijas, kas vērstas pret tā mRNS, kas pazīstamas kā mazas traucējošas RNS (siRNS) zāles, ir daudzsološa hibrīdterapija hiperlipidēmijas ārstēšanai.
2024. gada 12. septembrī žurnāls “New England Journal of Medicine” (NEJM) publicēja ARCHES 2 pētījumu, kas apstiprināja, ka siRNA zāles zodasirāns ievērojami samazināja TG līmeni pacientiem ar jauktu hiperlipidēmiju [1]. ARCHES-2 ir dubultmaskēts, placebo kontrolēts, devu diapazona izpētes 2b fāzes pētījums. Kopumā tika iesaistīti 204 pacienti ar jauktu hiperlipidēmiju (TG līmenis tukšā dūšā 150–499 mg/dl, ZBL holesterīna līmenis ≥70 mg/dl vai ne-ABL holesterīna līmenis ≥100 mg/dl). Tie tika iedalīti zodasirāna 50 mg grupā, 100 mg grupā, 200 mg grupā un placebo kontroles grupā. Pacienti saņēma subkutānas injekcijas 1. un 12. nedēļā un saņēma turpmāku profilaksi līdz 36. nedēļai.
Primārais mērķa kritērijs bija TG līmeņa izmaiņas procentos no sākotnējā līmeņa līdz 24. nedēļai. Pētījumā tika atklāts, ka līdz 24. nedēļai TG līmenis zodasirāna grupā bija ievērojami samazināts no devas atkarīgā veidā (TG līmenis katrā devas grupā bija samazināts attiecīgi par 51, 57 un 63 procentpunktiem, salīdzinot ar placebo grupu) (visiem salīdzinājumiem P < 0,001). Arī ANGPTL3 līmenis samazinājās attiecīgi par 54, 70 un 74 procentpunktiem. Ne-ABL-H līmenis samazinājās par 29, 29 un 36 procentpunktiem, apolipoproteīna B līmenis samazinājās par 19, 15 un 22 procentpunktiem, bet ZBL-H līmenis samazinājās attiecīgi par 16, 14 un 20 procentpunktiem, un šie rezultāti saglabājās līdz 36. nedēļai. 24. nedēļā zodasirāns...
88 % pacientu 200 mg grupā TG līmenis tukšā dūšā bija samazinājies līdz normas robežai.

Sarkanās bultiņas 1. un 12. dienā norāda uz zodasirana vai placebo ievadīšanu.

TG līmenis tukšā dūšā 24. nedēļā samazinājās līdz normai (150
mg/dl vai mazāk)
Katrs pīlārs pārstāv vienu pacientu.

Pētījumā arī tika novērots, ka zotasirāns bija drošs visās devu grupās, un tikai 2 pacienti pārtrauca pētījumu blakusparādību dēļ (1 placebo grupā un 1 100 mg zotasirāna grupā). Visas nopietnās blakusparādības zotasirāna grupā līdz pētījuma beigām izzuda, un placebo grupā bija viens nāves gadījums. Vienīgā blakusparādība, kas radīja bažas, bija HBA1c līmeņa paaugstināšanās 200 mg zotasirāna grupā, salīdzinot ar placebo (vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa līdz 24. nedēļai [±SN], 0,38±0,66% pret -0,03±0,88% pacientiem ar iepriekš esošu diabētu). Pacientu bez diabēta bija 0,12±0,19% pret -0,03±0,19%).
Jo īpaši gandrīz visi pētījuma pacienti (96%) tika ārstēti ar statīniem (37% no tiem bija lielas statīnu devas), 1% tika ārstēti ar proproteīnus konvertējošā enzīma subtilizīna 9 inhibitoru (PCSK9i) un 21% tika ārstēti ar fibrātiem. Tādēļ zodasirāna pievienošana, pamatojoties uz pašreizējo parasto ārstēšanas shēmu, joprojām panāca ievērojamu lipīdu līmeni pazeminošu efektu, kas nākotnē nodrošinās jaunu shēmu jauktas hiperlipidēmijas ārstēšanai.
24. nedēļā maksimālā zotasirāna deva 200 mg pētījumā samazināja atlikušā holesterīna līmeni par 34,4 mg/dl, salīdzinot ar placebo. Pamatojoties uz pašreizējiem modeļiem, paredzams, ka šis samazinājums samazinās galvenās sirds blakusparādības par 20 procentiem. Zodasirānu varētu lietot kā monoterapiju visiem lipoproteīnu komponentiem, lai samazinātu sirds un asinsvadu slimību risku pacientiem. Tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu šo zāļu potenciālu aterosklerotiskās slimības riska mazināšanā.
2b fāzes dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā MUIR pētījumā, kas vienlaikus publicēts NEJM, jauktas hiperlipidēmijas ārstēšanai tika izmantots cits siRNA medikaments - plozasirāns [2]. Plozasirāns ir paredzēts, lai samazinātu APOC3, apolipoproteīna C3 (APOC3), TG metabolisma regulatora, kodējošā gēna, ekspresiju aknās, tādējādi samazinot TG un atlikušā holesterīna līmeni. Pētījumā novērotais TG un atlikušā holesterīna līmeņa samazinājums bija līdzīgs tam, kas tika konstatēts ARCHES-2 pētījumā. Tādēļ tiek pieņemts, ka pacientiem ar jauktu hiperlipidēmiju abām zālēm ir līdzīga iedarbība triglicerīdiem bagāto lipoproteīnu un atlikušā holesterīna līmeņa samazināšanā.
Divu siRNA pētījumu rezultāti liecina, ka šī ir ļoti daudzsološa zāļu klase, kas pavērs jaunas iespējas jauktas hiperlipidēmijas ārstēšanā un uzlabos pacientu sirds un asinsvadu sistēmas iznākumu.