ziņas

Kaheksija ir sistēmiska slimība, kam raksturīga svara zudums, muskuļu un taukaudu atrofija un sistēmisks iekaisums. Kaheksija ir viena no galvenajām vēža pacientu komplikācijām un nāves cēloņiem. Papildus vēzim kaheksiju var izraisīt dažādas hroniskas, neļaundabīgas slimības, tostarp sirds mazspēja, nieru mazspēja, hroniska obstruktīva plaušu slimība, neiroloģiskas slimības, AIDS un reimatoīdais artrīts. Tiek lēsts, ka kaheksijas sastopamība vēža pacientiem var sasniegt 25% līdz 70%, kas nopietni ietekmē pacientu dzīves kvalitāti (QOL) un saasina ar ārstēšanu saistīto toksicitāti.

Efektīvai kaheksijas ārstēšanai ir liela nozīme vēža pacientu dzīves kvalitātes un prognozes uzlabošanā. Tomēr, neskatoties uz zināmu progresu kaheksijas patofizioloģisko mehānismu izpētē, daudzas zāles, kas izstrādātas, pamatojoties uz iespējamiem mehānismiem, ir tikai daļēji efektīvas vai neefektīvas. Pašlaik nav efektīvas ārstēšanas, ko apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA).

Klīnisko pētījumu neveiksmei kaheksijas jomā ir daudz iemeslu, un galvenais iemesls varētu būt nepietiekama izpratne par kaheksijas mehānismu un dabisko gaitu. Nesen profesors Sjao Ruipins un pētnieks Hu Siņli no Pekinas Universitātes Nākotnes tehnoloģiju koledžas kopīgi publicēja rakstu žurnālā Nature Metabolism, atklājot pienskābes-GPR81 ceļa nozīmīgo lomu vēža kaheksijas rašanās procesā, sniedzot jaunu ideju kaheksijas ārstēšanai. Mēs to apkopojam, sintezējot rakstus no Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol un citiem žurnāliem.

Svara zudumu parasti izraisa samazināta pārtikas uzņemšana un/vai palielināts enerģijas patēriņš. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka šīs fizioloģiskās izmaiņas ar audzēju saistītā kaheksijā izraisa noteikti citokīni, ko izdala audzēja mikrovide. Piemēram, tādi faktori kā augšanas diferenciācijas faktors 15 (GDF15), lipokalīns-2 un insulīnam līdzīgais proteīns 3 (INSL3) var kavēt pārtikas uzņemšanu, saistoties ar apetītes regulēšanas vietām centrālajā nervu sistēmā, izraisot pacientiem anoreksiju. IL-6, PTHrP, aktivīns A un citi faktori veicina svara zudumu un audu atrofiju, aktivizējot katabolisko ceļu un palielinot enerģijas patēriņu. Pašlaik pētījumi par kaheksijas mehānismu galvenokārt ir vērsti uz šiem izdalītajiem proteīniem, un tikai daži pētījumi ir ietvēruši saistību starp audzēja metabolītiem un kaheksiju. Profesors Sjao Ruipins un pētnieks Hu Siņli ir izmantojuši jaunu pieeju, lai atklātu svarīgo ar audzēju saistītās kaheksijas mehānismu no audzēja metabolītu viedokļa.

Vispirms profesora Sjao Ruipina komanda pārbaudīja tūkstošiem metabolītu veselu kontroles grupu asinīs un plaušu vēža kaheksijas peļu modelī un atklāja, ka pienskābe bija visnozīmīgāk paaugstinātais metabolīts pelēm ar kaheksiju. Pienskābes līmenis serumā palielinājās līdz ar audzēja augšanu un uzrādīja spēcīgu korelāciju ar audzēja nesošo peļu svara izmaiņām. No plaušu vēža pacientiem savāktie seruma paraugi apstiprina, ka pienskābei ir arī galvenā loma cilvēku vēža kaheksijas progresēšanā.

Lai noteiktu, vai augsts pienskābes līmenis izraisa kaheksiju, pētnieku komanda caur zem ādas implantētu osmotisko sūkni veselu peļu asinīs ievadīja pienskābi, mākslīgi paaugstinot pienskābes līmeni serumā līdz peļu ar kaheksiju līmenim. Pēc 2 nedēļām pelēm attīstījās tipisks kaheksijas fenotips, piemēram, svara zudums, tauku un muskuļu audu atrofija. Šie rezultāti liecina, ka laktāta izraisīta tauku remodelācija ir līdzīga tai, ko izraisa vēža šūnas. Laktāts ir ne tikai raksturīgs vēža kaheksijas metabolīts, bet arī galvenais vēža izraisīta hiperkataboliska fenotipa mediators.

Tālāk viņi atklāja, ka laktāta receptora GPR81 dzēšana efektīvi mazināja audzēja un seruma laktāta izraisītas kaheksijas izpausmes, neietekmējot seruma laktāta līmeni. Tā kā GPR81 ir ļoti ekspresēts taukaudos un mainās taukaudos agrāk nekā skeleta muskuļos kaheksijas attīstības laikā, GPR81 specifiskā izslēgšanas ietekme uz peļu taukaudiem ir līdzīga sistēmiskai izslēgšanai, uzlabojot audzēja izraisītu svara zudumu un tauku un skeleta muskuļu patēriņu. Tas liecina, ka GPR81 taukaudos ir nepieciešams pienskābes izraisītas vēža kaheksijas attīstībai.

Turpmākie pētījumi apstiprināja, ka pēc saistīšanās ar GPR81 pienskābes molekulas izraisa tauku brūnināšanu, lipolīzi un palielinātu sistēmisko siltuma ražošanu, izmantojot Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 signālceļu, nevis klasisko PKA ceļu.

Neskatoties uz daudzsološiem rezultātiem ar vēzi saistītas kaheksijas patoģenēzē, šie atklājumi vēl nav izmantoti efektīvās ārstēšanas metodēs, tāpēc pašlaik nav ārstēšanas standartu šiem pacientiem, taču dažas biedrības, piemēram, ESMO un Eiropas Klīniskās uztura un metabolisma biedrība, ir izstrādājušas klīniskās vadlīnijas. Pašlaik starptautiskās vadlīnijas stingri iesaka veicināt vielmaiņu un samazināt katabolismu, izmantojot tādas pieejas kā uzturs, fiziskās aktivitātes un medikamenti.