ziņas

Vakcīnas izgatavošanas darbs bieži tiek raksturots kā nepateicīgs. Kā teicis viens no pasaules izcilākajiem sabiedrības veselības ārstiem Bils Foedžs: "Neviens jums nepateiksies par to, ka izglābsiet viņu no slimības, par kuru viņš nekad nezināja, ka viņam ir."

Taču sabiedrības veselības ārsti apgalvo, ka ieguldījumu atdeve ir ārkārtīgi augsta, jo vakcīnas novērš nāvi un invaliditāti, īpaši bērniem. Tad kāpēc mēs neražojam vakcīnas pret vairākām slimībām, kuras var novērst ar vakcīnām? Iemesls ir tāds, ka vakcīnām jābūt efektīvām un drošām, lai tās varētu lietot veseli cilvēki, kas vakcīnu izstrādes procesu padara ilgu un sarežģītu.

Pirms 2020. gada vidējais laiks no vakcīnu sākotnējās koncepcijas līdz licencēšanai bija 10 līdz 15 gadi, īsākais laiks bija četri gadi (epidēmiskā parotīta vakcīna). Tāpēc COVID-19 vakcīnas izstrāde 11 mēnešu laikā ir ārkārtējs sasniegums, ko nodrošinājuši daudzu gadu fundamentālie pētījumi par jaunām vakcīnu platformām, galvenokārt mRNS. Starp tiem īpaši svarīgs ir Drū Veismana un Dr. Katalīnas Kariko, 2021. gada Laskera klīniskās medicīniskās pētniecības balvas saņēmēju, ieguldījums.

Nukleīnskābju vakcīnu pamatā ir Vatsona un Krika centrālais likums, ka DNS tiek transkribēta par mRNS, un mRNS tiek translēta par olbaltumvielām. Gandrīz pirms 30 gadiem tika pierādīts, ka, ievadot DNS vai mRNS šūnā vai jebkurā dzīvā organismā, tiek ekspresēti proteīni, ko nosaka nukleīnskābju sekvences. Neilgi pēc tam nukleīnskābju vakcīnas koncepcija tika apstiprināta pēc tam, kad tika pierādīts, ka proteīni, ko ekspresē eksogēna DNS, izraisa aizsargājošu imūnreakciju. Tomēr DNS vakcīnu reālās pasaules pielietojums ir bijis ierobežots, sākotnēji drošības apsvērumu dēļ, kas saistīti ar DNS integrēšanu cilvēka genomā, un vēlāk tāpēc, ka bija grūti palielināt efektīvu DNS piegādi kodolā.

Turpretī mRNS, lai gan ir uzņēmīga pret hidrolīzi, šķiet, ir vieglāk manipulējama, jo mRNS darbojas citoplazmā un tāpēc tai nav jāpiegādā nukleīnskābes kodolā. Veismana un Kariko gadu desmitiem ilgā fundamentālo pētījumu pieredze, sākotnēji savā laboratorijā un vēlāk pēc licencēšanas diviem biotehnoloģijas uzņēmumiem (Moderna un BioNTech), noveda pie mRNS vakcīnas izstrādes. Kāda bija viņu panākumu atslēga?

Viņi pārvarēja vairākus šķēršļus. mRNS atpazīst iedzimtas imūnsistēmas modeļu atpazīšanas receptori (1. att.), tostarp Toll līdzīgo receptoru saimes locekļi (TLR3 un TLR7/8, kas attiecīgi uztver divpavedienu un vienpavedienu RNS), un retīnskābe inducē I gēna proteīna (RIG-1) ceļu, kas savukārt izraisa iekaisumu un šūnu nāvi (RIG-1 ir citoplazmas modeļu atpazīšanas receptors, kas atpazīst īsu divpavedienu RNS un aktivizē I tipa interferonu, tādējādi aktivizējot adaptīvo imūnsistēmu). Tādējādi mRNS injicēšana dzīvniekiem var izraisīt šoku, kas liecina, ka cilvēkiem lietojamā mRNS daudzums var būt ierobežots, lai izvairītos no nepieņemamām blakusparādībām.

Lai izpētītu veidus, kā mazināt iekaisumu, Veismans un Kariko sāka pētīt, kā modeļu atpazīšanas receptori atšķir no patogēniem iegūtu RNS no savas RNS. Viņi novēroja, ka daudzas intracelulārās RNS, piemēram, bagātinātās ribosomu RNS, bija ļoti modificētas, un izvirzīja pieņēmumu, ka šīs modifikācijas ļāva viņu pašu RNS izvairīties no imūnsistēmas atpazīšanas.

Būtisks izrāviens notika, kad Veismans un Kariko pierādīja, ka mRNS modificēšana ar pseidouridīnu ouridīna vietā samazina imūnsistēmas aktivāciju, vienlaikus saglabājot spēju kodēt olbaltumvielas. Šī modifikācija palielina olbaltumvielu ražošanu līdz pat 1000 reizēm salīdzinājumā ar nemodificētu mRNS, jo modificētā mRNS netiek atpazīta ar proteīnkināzi R (sensoru, kas atpazīst RNS un pēc tam fosforilē un aktivizē translācijas iniciācijas faktoru eIF-2α, tādējādi apturot olbaltumvielu translāciju). Ar pseidouridīnu modificētā mRNS ir Moderna un Pfizer-Biontech izstrādāto licencēto mRNS vakcīnu pamats.

Pēdējais sasniegums bija noteikt labāko veidu, kā iepakot mRNS bez hidrolīzes, un labāko veidu, kā to nogādāt citoplazmā. Dažādās vakcīnās pret citiem vīrusiem ir pārbaudītas vairākas mRNS formulas. 2017. gadā klīniskie pierādījumi no šādiem pētījumiem parādīja, ka mRNS vakcīnu iekapsulēšana un piegāde ar lipīdu nanodaļiņām uzlaboja imunogenitāti, vienlaikus saglabājot pārvaldāmu drošības profilu.

Papildpētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka lipīdu nanodaļiņas iedarbojas uz antigēnus prezentējošām šūnām limfmezglos un palīdz atbildes reakcijā, inducējot specifisku folikulu CD4 helperu T šūnu aktivāciju. Šīs T šūnas var palielināt antivielu veidošanos, ilgdzīvojošo plazmas šūnu skaitu un nobriedušu B šūnu atbildes reakcijas pakāpi. Abas pašlaik licencētās COVID-19 mRNS vakcīnas izmanto lipīdu nanodaļiņu formulas.

Par laimi, šie sasniegumi fundamentālajos pētījumos tika panākti pirms pandēmijas, ļaujot farmācijas uzņēmumiem balstīties uz saviem panākumiem. mRNS vakcīnas ir drošas, efektīvas un ražotas masveidā. Ir ievadītas vairāk nekā 1 miljards mRNS vakcīnas devu, un ražošanas palielināšana līdz 2–4 miljardiem devu 2021. un 2022. gadā būs kritiski svarīga globālajā cīņā pret COVID-19. Diemžēl pastāv ievērojama nevienlīdzība piekļuvē šiem dzīvību glābjošajiem līdzekļiem, un mRNS vakcīnas pašlaik galvenokārt tiek ievadītas valstīs ar augstiem ienākumiem; un, kamēr vakcīnu ražošana nesasniegs maksimumu, nevienlīdzība saglabāsies.

Plašākā nozīmē mRNS sola jaunu uzplaukumu vakcinoloģijas jomā, dodot mums iespēju novērst citas infekcijas slimības, piemēram, uzlabot gripas vakcīnas un izstrādāt vakcīnas pret tādām slimībām kā malārija, HIV un tuberkuloze, kas nogalina lielu skaitu pacientu un ir relatīvi neefektīvas ar parastajām metodēm. Slimības, piemēram, vēzis, kuras iepriekš tika uzskatītas par grūti ārstējamām vakcīnu izstrādes zemās varbūtības un personalizētu vakcīnu nepieciešamības dēļ, tagad var apsvērt vakcīnu izstrādē. mRNS nav tikai vakcīnas. Miljardiem mRNS devu, ko līdz šim esam injicējuši pacientiem, ir pierādījuši savu drošību, bruģējot ceļu citām RNS terapijām, piemēram, olbaltumvielu aizvietošanai, RNS interferencei un CRISPR-Cas (regulāri īsu palindromisku atkārtojumu un saistīto Cas endonukrenāžu klasteri) gēnu rediģēšanai. RNS revolūcija bija tikko sākusies.

Veismanes un Kariko zinātniskie sasniegumi ir izglābuši miljoniem dzīvību, un Kariko karjeras ceļš ir vērienīgs nevis tāpēc, ka tas būtu unikāls, bet gan tāpēc, ka tas ir universāls. Vienkārša iedzīvotāja no Austrumeiropas valsts, viņa imigrēja uz Amerikas Savienotajām Valstīm, lai īstenotu savus zinātniskos sapņus, taču saskārās ar grūtībām ASV pastāvīgo amatu sistēmā, gadiem ilgi nestabilā pētniecības finansējuma ziņā un pazemināšanu amatā. Viņa pat piekrita samazināt algu, lai uzturētu laboratorijas darbību un turpinātu savus pētījumus. Kariko zinātniskais ceļš ir bijis grūts, un tas ir pazīstams daudzām akadēmiskajā vidē strādājošām sievietēm, imigrantēm un minoritātēm. Ja jums kādreiz ir paveicies satikt Dr. Kariko, viņa iemieso pazemības nozīmi; iespējams, tieši pagātnes grūtības viņai palīdz saglabāt stabilitāti.

Veismana un Kariko smagais darbs un lielie sasniegumi atspoguļo visus zinātniskā procesa aspektus. Nav soļu, nav jūdžu. Viņu darbs ir ilgs un grūts, prasot neatlaidību, gudrību un vīziju. Lai gan nedrīkstam aizmirst, ka daudziem cilvēkiem visā pasaulē joprojām nav pieejamas vakcīnas, tie no mums, kuriem ir paveicies būt vakcinētiem pret COVID-19, ir pateicīgi par vakcīnu sniegtajām aizsargājošajām priekšrocībām. Apsveicu divus fundamentālos zinātniekus, kuru izcilais darbs ir padarījis mRNS vakcīnas par realitāti. Pievienojos daudziem citiem, izsakot viņiem savu bezgalīgo pateicību.