ziņas

Šodien tirgū ir nonākušas Ķīnā izstrādātas placebo kontrolētas mazmolekulāras zāles Zenotevir. NEJM>. Šis pētījums, kas publicēts pēc COVID-19 pandēmijas beigām un epidēmijas ienākšanas jaunajā normālajā epidēmijas stadijā, atklāj pandēmijas laikā uzsāktā zāļu sarežģīto klīniskās izpētes procesu un sniedz labu pieredzi ārkārtas apstiprināšanai turpmāku jaunu infekcijas slimību uzliesmojumu gadījumā.

Elpceļu vīrusu infekciju izraisīto slimību spektrs ir plašs, tostarp asimptomātiska infekcija, simptomātiska infekcija (viegli vai vidēji smagi gadījumi bez hospitalizācijas), smaga (nepieciešama hospitalizācija) un nāve. Būtu jauki, ja šīs klīniskās novērošanas dimensijas varētu iekļaut klīniskajā pētījumā, lai novērtētu pretvīrusu zāļu ieguvumu, taču celmam, kas pandēmijas laikā kļūst mazāk virulent, ir svarīgi izvēlēties primāro klīnisko fokusu un objektīvi novērtēt pretvīrusu zāļu efektivitāti.

Pretvīrusu zāļu pētniecības mērķus var aptuveni iedalīt mirstības samazināšanā, smagas slimības gaitas uzlabošanā, smagas slimības gaitas mazināšanā, simptomu ilguma saīsināšanā un infekcijas profilaksē. Dažādos epidēmijas posmos izvēlētie klīniskie galapunkti bieži vien ievērojami atšķiras. Pašlaik nevienam Covid-19 pretvīrusu līdzeklim nav pierādīta pozitīva ietekme uz mirstības samazināšanu un smagas remisijas veicināšanu.

Attiecībā uz pretvīrusu zālēm COVID-19 infekcijas ārstēšanai Nematavir/Ritonavir veica attiecīgi EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) un EPIC-PEP (NCT05047601) klīniskos pētījumus. Trīs mērķi bija mazināt slimības smagumu, saīsināt simptomu ilgumu un novērst infekciju. Nematavir/ritonavir spēja mazināt slimības smagumu tika pierādīta tikai EPIC-HR pētījumā, un attiecībā uz pēdējiem diviem mērķa kritērijiem pozitīvi rezultāti netika iegūti.

Līdz ar COVID-19 epidēmijas celma pārveidošanos par omikronu un ievērojamo vakcinācijas līmeņa pieaugumu, svara pārneses biežums augsta riska grupās ir ievērojami samazinājies, un ir grūti iegūt pozitīvus rezultātus, pieņemot līdzīgu pētījuma dizainu kā EPIC-HR ar svara pārnesi kā galarezultātu. Piemēram, NEJM ir publicējis salīdzinošu VV116 un Nematavir/Ritonavir pētījumu [2], kas parāda, ka pirmais nav sliktāks par otro attiecībā uz laiku līdz ilgstošai klīniskai atveseļošanai pieaugušajiem ar vieglu vai vidēji smagu Covid-19, kuriem ir progresēšanas risks. Tomēr pirmajā VV116 klīniskajā pētījumā kā pētījuma galarezultāts tika izmantota svara maiņa, un, strauji attīstoties epidēmijai, bija grūti novērot paredzēto notikumu skaitu. Šie pētījumi liecina, ka tas, kā novērtēt jaunu zāļu klīnisko efektivitāti un kāds primārais galarezultāts jāizmanto kā efektivitātes novērtēšanas kritērijs, ir kļuvis par svarīgām klīniskās pētniecības problēmām straujas slimības attīstības gadījumā, īpaši straujas svara konversijas ātruma samazināšanās gadījumā.

Nematavir/Ritonavir EPIC-SR pētījumā, kurā tika ņemti vērā 14 COVID-19 simptomi un kā galarezultāts tika izmantots simptomu izzušanas laiks, arī tika iegūti negatīvi rezultāti. Var izvirzīt trīs hipotēzes: 1. Efektivitātes kritēriji ir ticami, kas nozīmē, ka nemavīrs nav efektīvs COVID-19 klīnisko simptomu uzlabošanā; 2. Zāles ir efektīvas, bet efektivitātes standarti nav uzticami; 3. Efektivitātes standarts nav uzticams, un zāles ir neefektīvas arī šajā indikācijā.

Ķīnas neatkarīgi izstrādātajām inovatīvajām Covid-19 pretvīrusu zālēm virzoties no laboratorijas uz klīnisko pētījumu stadiju, mēs saskaramies ar svarīgu problēmu – klīniskās efektivitātes novērtēšanas kritēriju trūkumu. Ir labi zināms, ka katrs klīnisko pētījumu dizaina galvenais aspekts ir pareizs, un ir iespējams pierādīt zāļu efektivitāti. Tas, kā domāt par šiem negatīvajiem rezultātiem, nosaka, vai Ķīnas neatkarīgi izstrādātās inovatīvās zāles var būt veiksmīgas.

Ja Covid-19 simptomu izzušanas laiks nav piemērots kritērijs anti-SARS-CoV-2 zāļu novērtēšanai, tas nozīmē, ka Ķīnas neatkarīgās inovatīvās zāles var tikai turpināt izvērtēt un samazināt svaru, lai pierādītu to efektivitāti, un šis pētniecības un attīstības ceļš tiks pabeigts pēc tam, kad pandēmija ātri pabeigs globālu infekciju un pakāpeniski tiks izveidota kolektīvā imunitāte. Logs klīnisko pētījumu mērķu sasniegšanai, kur galvenais kritērijs ir viegls svars, tuvojas noslēgumam.

2023. gada 18. janvārī žurnālā New England Journal of Medicine (NEJM) tika publicēts Cao Bin et al. veiktā 2.–3. fāzes klīniskā pētījuma par vieglas līdz vidēji smagas jaunā koronavīrusa infekcijas ārstēšanu ar cenotevīru rezultāts [3]. Viņu pētījums sniedz gudrību par to, kā pārvarēt kritēriju trūkumu COVID-19 pretvīrusu zāļu efektivitātes novērtēšanai klīniskajos pētījumos.

Šis klīniskais pētījums, kas reģistrēts vietnē clinicaltrials.gov 2021. gada 8. augustā (NCT05506176), ir pirmais placebo kontrolētais 3. fāzes klīniskais pētījums ar Ķīnā ražotu inovatīvu pret-COVID-19 medikamentu. Šajā 2.-3. fāzes dubultmaskētajā, randomizētajā, placebo kontrolētajā pētījumā pacienti ar vieglu vai vidēji smagu COVID-19 formu 3 dienu laikā pēc slimības sākuma tika nejauši iedalīti attiecībā 1:1, lai 5 dienas lietotu vai nu iekšķīgi lietojamu senotovīru/ritonavīru (750 mg/100 mg) divas reizes dienā, vai placebo. Primārais efektivitātes kritērijs bija 11 galveno simptomu ilgstošas ​​izzušanas ilgums, t.i., simptomu atveseļošanās ilga 2 dienas bez atsitiena efekta.

Šajā rakstā mēs varam atrast jaunu vieglas slimības gaitas "11 galveno simptomu" vērtēšanas kritēriju. Pētnieki neizmantoja EPIC-SR klīniskā pētījuma 14 COVID-19 simptomus, kā arī svara pārnešanu kā primāro vērtēšanas kritēriju.

Kopumā tika iesaistīti 1208 pacienti, no kuriem 603 tika iedalīti senotevīra ārstēšanas grupā un 605 — placebo ārstēšanas grupā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka MIT-1 pacientiem, kuri saņēma zāļu terapiju 72 stundu laikā pēc slimības sākuma, COVID-19 simptomu izzušanas ilgums senotevīra grupā bija ievērojami īsāks nekā placebo grupā (180,1 stunda [95% TI, 162,1–201,6] salīdzinājumā ar 216,0 stundām [95% TI, 203,4–228,1]; mediānā starpība -35,8 stundas [95% TI, no -60,1 līdz -12,4]; P = 0,006). 5. reģistrācijas dienā vīrusu slodzes samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni senotevīra grupā bija lielāka nekā placebo grupā (vidējā starpība [±SE], −1,51±0,14 log10 kopijas/ml; 95% TI, −1,79 līdz −1,24). Turklāt pētījuma rezultāti visos sekundārajos mērķa kritērijos un apakšgrupu populācijas analīzē liecināja, ka zenotevīrs varētu saīsināt simptomu ilgumu COVID-19 pacientiem. Šie rezultāti pilnībā norāda, ka cenotevīram ir ievērojams ieguvums šajā indikācijā.

Šī pētījuma ļoti vērtīgais aspekts ir jauns efektivitātes novērtēšanas kritērijs. No raksta pielikuma var redzēt, ka autori veltīja ievērojamu laiku šī efektivitātes kritērija ticamības pierādīšanai, tostarp 11 galveno simptomu atkārtotu mērījumu konsekvencei un tā saistībai ar 14 simptomiem. No pētījuma lielāku labumu gūst neaizsargātas iedzīvotāju grupas, īpaši tās, kurām ir blakusslimības, un tās, kurām ir aptaukošanās. Tas apstiprina pētījuma ticamību no daudziem skatupunktiem un arī norāda, ka Cenotevir vērtība ir mainījusies no pētnieciskas uz klīnisku vērtību. Šī pētījuma rezultātu publicēšana ļauj mums redzēt Ķīnas pētnieku panākumus, radoši risinot starptautiski atzītas problēmas. Līdz ar inovatīvu zāļu izstrādi mūsu valstī mēs neizbēgami saskarsimies ar līdzīgām klīnisko pētījumu dizaina problēmām, kas nākotnē būs jāatrisina.