ziņas

Placebo efekts attiecas uz veselības uzlabošanās sajūtu cilvēka organismā, ko rada pozitīvas cerības, saņemot neefektīvu ārstēšanu, savukārt atbilstošais anti-placebo efekts ir efektivitātes samazināšanās, ko izraisa negatīvas cerības, saņemot aktīvās zāles, vai blakusparādību rašanās negatīvu cerību dēļ, saņemot placebo, kas var izraisīt stāvokļa pasliktināšanos. Tās bieži sastopamas klīniskajā ārstēšanā un pētījumos, un var ietekmēt pacientu efektivitāti un rezultātus.

Placebo efekts un anti-placebo efekts ir efekti, ko rada pacientu pozitīvie un negatīvie priekšstati par savu veselības stāvokli. Šie efekti var rasties dažādās klīniskās vidēs, tostarp aktīvo zāļu vai placebo lietošanā ārstēšanai klīniskajā praksē vai pētījumos, informētas piekrišanas iegūšanā, medicīniskas informācijas sniegšanā un sabiedrības veselības veicināšanas pasākumu veikšanā. Placebo efekts noved pie labvēlīgiem rezultātiem, savukārt anti-placebo efekts noved pie kaitīgiem un bīstamiem rezultātiem.

Atšķirības ārstēšanas reakcijā un simptomu izpausmēs dažādiem pacientiem var daļēji attiecināt uz placebo un placebo grupas iedarbību. Klīniskajā praksē placebo grupas iedarbības biežumu un intensitāti ir grūti noteikt, savukārt eksperimentālos apstākļos placebo grupas iedarbības biežuma un intensitātes diapazons ir plašs. Piemēram, daudzos dubultmaskētos klīniskajos pētījumos sāpju vai garīgo slimību ārstēšanai reakcija uz placebo ir līdzīga kā uz aktīvajām zālēm, un līdz pat 19% pieaugušo un 26% gados vecāku dalībnieku, kuri saņēma placebo, ziņoja par blakusparādībām. Turklāt klīniskajos pētījumos līdz pat 1/4 pacientu, kuri saņēma placebo, pārtrauca lietot zāles blakusparādību dēļ, kas liecina, ka placebo grupas iedarbība var izraisīt aktīvās zāles lietošanas pārtraukšanu vai sliktu līdzestību.

Placebo un anti-placebo efektu neirobioloģiskie mehānismi
Ir pierādīts, ka placebo efekts ir saistīts ar daudzu vielu, piemēram, endogēno opioīdu, kanabinoīdu, dopamīna, oksitocīna un vazopresīna, izdalīšanos. Katras vielas darbība ir vērsta uz mērķa sistēmu (t. i., sāpēm, kustībām vai imūnsistēmu) un slimībām (piemēram, artrītu vai Parkinsona slimību). Piemēram, dopamīna izdalīšanās ir iesaistīta placebo efektā Parkinsona slimības ārstēšanā, bet ne placebo efektā hronisku vai akūtu sāpju ārstēšanā.

Eksperimentā verbālas suģestijas izraisīto sāpju saasināšanos (anti-placebo efekts) mediē neiropeptīds holecistokinīns, un to var bloķēt proglutamīds (kas ir holecistokinīna A un B tipa receptoru antagonists). Veseliem indivīdiem šī valodas izraisītā hiperalgēzija ir saistīta ar paaugstinātu hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass aktivitāti. Benzodiazepīna grupas zāles diazepāms var antagonizēt hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass hiperalgēziju un hiperaktivitāti, kas liecina, ka šajos anti-placebo efektos ir iesaistīta trauksme. Tomēr alanīns var bloķēt hiperalgēziju, bet nevar bloķēt hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass pārmērīgu aktivitāti, kas liecina, ka holecistokinīna sistēma ir iesaistīta anti-placebo efekta hiperalgēzijas daļā, bet ne trauksmes daļā. Ģenētikas ietekme uz placebo un anti-placebo efektiem ir saistīta ar dopamīna, opioīdu un endogēno kanabinoīdu gēnu viena nukleotīda polimorfismu haplotipiem.

Dalībnieku līmeņa metaanalīze, kurā piedalījās 20 funkcionālās neiroattēlveidošanas pētījumi, kuros piedalījās 603 veseli dalībnieki, parādīja, ka ar sāpēm saistītajam placebo efektam bija tikai neliela ietekme uz ar sāpēm saistītajām funkcionālās attēlveidošanas izpausmēm (sauktām par neirogēnām sāpju parakstiem). Placebo efektam var būt nozīme vairākos smadzeņu tīklu līmeņos, kas veicina emocijas un to ietekmi uz daudzfaktoru subjektīvām sāpju pieredzēm. Smadzeņu un muguras smadzeņu attēlveidošana liecina, ka placebo efekts izraisa sāpju signāla pārraides palielināšanos no muguras smadzenēm uz smadzenēm. Eksperimentā, lai pārbaudītu dalībnieku reakciju uz placebo krēmiem, šie krēmi tika raksturoti kā sāpes izraisoši un apzīmēti kā dārgi vai lēti. Rezultāti parādīja, ka sāpju pārraides reģioni smadzenēs un muguras smadzenēs tika aktivizēti, kad cilvēki sagaidīja spēcīgākas sāpes pēc ārstēšanas ar dārgiem krēmiem. Līdzīgi dažos eksperimentos tika pārbaudītas sāpes, ko izraisa siltums, ko var mazināt spēcīgais opioīdu medikaments remifentanils; dalībnieku vidū, kuri uzskatīja, ka remifentanila lietošana ir pārtraukta, hipokamps tika aktivizēts, un placebo efekts bloķēja zāļu efektivitāti, kas liecina, ka šajā efektā bija iesaistīts stress un atmiņa.

Gaidas, valodas norādes un ietvara efekti
Molekulārie notikumi un neironu tīkla izmaiņas, kas ir placebo un anti-placebo efektu pamatā, ir saistīti ar to paredzamajiem vai paredzamajiem nākotnes rezultātiem. Ja cerības var piepildīties, tās sauc par cerībām; cerības var izmērīt un ietekmēt izmaiņas uztverē un izziņā. Cerības var rasties dažādos veidos, tostarp iepriekšējā pieredzē par zāļu iedarbību un blakusparādībām (piemēram, pretsāpju iedarbība pēc zāļu lietošanas), verbāliem norādījumiem (piemēram, informējot, ka noteiktas zāles var mazināt sāpes) vai sociāliem novērojumiem (piemēram, tieši novērojot simptomu mazināšanos citiem pēc to pašu zāļu lietošanas). Tomēr dažas cerības un placebo un anti-placebo efektus nevar piepildīt. Piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta nieru transplantācija, mēs varam nosacīti izraisīt imūnsupresīvas reakcijas. Pierādīšanas metode ir neitrālu stimulu pielietošana pacientiem, kas iepriekš ir savienoti pārī ar imūnsupresantiem. Neitrālas stimulācijas lietošana vien arī samazina T šūnu proliferāciju.

Klīniskajos apstākļos cerības ietekmē zāļu apraksta veids vai izmantotais “ietvars”. Pēc operācijas, salīdzinot ar maskētu ievadīšanu, kur pacients nezina par ievadīšanas laiku, ja ārstēšana, ko saņems morfīna ievadīšanas laikā, norāda, ka tas var efektīvi mazināt sāpes, tas sniegs ievērojamu labumu. Tieši norādījumi par blakusparādībām var būt arī pašpiepildoši. Pētījumā tika iekļauti pacienti, kuri tika ārstēti ar beta blokatoru atenololu sirds slimību un hipertensijas ārstēšanai, un rezultāti parādīja, ka seksuālo blakusparādību un erektilās disfunkcijas sastopamība bija 31% pacientiem, kuri tika apzināti informēti par iespējamām blakusparādībām, savukārt pacientiem, kuri netika informēti par blakusparādībām, sastopamība bija tikai 16%. Līdzīgi pacientu vidū, kuri lietoja finasterīdu labdabīgas prostatas palielināšanās dēļ, 43% pacientu, kuri tika skaidri informēti par seksuālajām blakusparādībām, piedzīvoja blakusparādības, savukārt pacientu vidū, kuri netika informēti par seksuālajām blakusparādībām, šī proporcija bija 15%. Pētījumā tika iekļauti astmas pacienti, kuri ieelpoja inhalējamo sāls šķīdumu un tika informēti, ka viņi ieelpo alergēnus. Rezultāti parādīja, ka aptuveni pusei pacientu bija apgrūtināta elpošana, palielināta elpceļu pretestība un samazināta plaušu tilpums. Starp astmas pacientiem, kuri inhalēja bronhokonstriktorus, tiem, kuri tika informēti par bronhokonstriktoriem, bija smagāks elpošanas distress un elpceļu pretestība nekā tiem, kuri tika informēti par bronhodilatatoriem.

Turklāt valodas izraisītas gaidas var izraisīt specifiskus simptomus, piemēram, sāpes, niezi un sliktu dūšu. Pēc valodas ieteikuma stimulus, kas saistīti ar zemas intensitātes sāpēm, var uztvert kā augstas intensitātes sāpes, savukārt taustes stimulus var uztvert kā sāpes. Papildus simptomu izraisīšanai vai saasināšanai, negatīvas gaidas var arī samazināt aktīvo zāļu efektivitāti. Ja pacientiem tiek sniegta nepatiesa informācija, ka medikamenti saasinās, nevis mazinās sāpes, vietējo pretsāpju līdzekļu iedarbība var tikt bloķēta. Ja 5-hidroksitriptamīna receptoru agonists rizitriptāns kļūdaini tiek apzīmēts kā placebo, tas var samazināt tā efektivitāti migrēnas lēkmju ārstēšanā; Līdzīgi negatīvas gaidas var arī mazināt opioīdu zāļu pretsāpju iedarbību uz eksperimentāli izraisītām sāpēm.

Mācīšanās mehānismi placebo un anti-placebo efektos
Gan mācīšanās, gan klasiskā kondicionēšana ir saistītas ar placebo un anti-placebo efektu. Daudzās klīniskās situācijās neitrāli stimuli, kas iepriekš bija saistīti ar zāļu labvēlīgo vai kaitīgo iedarbību, izmantojot klasisko kondicionēšanu, var radīt ieguvumus vai blakusparādības bez aktīvo zāļu lietošanas nākotnē.

Piemēram, ja vides vai garšas norādes atkārtoti tiek apvienotas ar morfīnu, tās pašas norādes, ko lieto kopā ar placebo morfīna vietā, joprojām var radīt pretsāpju iedarbību. Psoriāzes pacientiem, kuri saņēma intervālu starp samazinātu glikokortikoīdu devu un placebo lietošanu (tā saukto devu pagarinošo placebo), psoriāzes recidīva biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri saņēma pilnu glikokortikoīdu devu. Kontroles grupā, kurā pacienti saņēma tādu pašu kortikosteroīdu devas samazināšanas shēmu, bet nesaņēma placebo intervālos, recidīva biežums bija pat trīs reizes augstāks nekā grupā, kas saņēma devas turpināšanu ar placebo terapiju. Līdzīga kondicionējoša iedarbība ir ziņota hroniskas bezmiega ārstēšanā un amfetamīnu lietošanā bērniem ar uzmanības deficīta un hiperaktivitātes traucējumiem.

Iepriekšēja ārstēšanas pieredze un mācīšanās mehānismi arī veicina anti-placebo efektu. Starp sievietēm, kuras saņem ķīmijterapiju krūts vēža dēļ, 30% no viņām sagaida sliktu dūšu pēc saskares ar vides norādēm (piemēram, ierašanās slimnīcā, tikšanās ar medicīnas personālu vai ieiešana telpā, kas līdzīga infūzijas telpai), kas pirms saskares bija neitrālas, bet bija saistītas ar infūziju. Jaundzimušajiem, kuriem atkārtota venopunktūra, ādas attīrīšanas ar spirtu laikā pirms venopunktūras nekavējoties parādās raudāšana un sāpes. Alergēnu rādīšana astmas pacientiem noslēgtos traukos var izraisīt astmas lēkmes. Ja šķidrums ar specifisku smaržu, bet bez labvēlīgas bioloģiskas iedarbības, iepriekš ir lietots kopā ar aktīvām zālēm ar nozīmīgām blakusparādībām (piemēram, tricikliskajiem antidepresantiem), šī šķidruma lietošana kopā ar placebo var izraisīt arī blakusparādības. Ja vizuālas norādes (piemēram, gaisma un attēli) iepriekš tika lietotas kopā ar eksperimentāli izraisītām sāpēm, tad šo vizuālo norāžu izmantošana vien var izraisīt sāpes arī nākotnē.

Arī citu pieredzes pārzināšana var izraisīt placebo un anti-placebo efektus. Sāpju mazināšanas redzēšana no citiem var izraisīt arī placebo pretsāpju efektu, kas pēc apjoma ir līdzīgs tam pretsāpju efektam, ko pats ieguvi pirms ārstēšanas. Ir eksperimentāli pierādījumi, kas liecina, ka sociālā vide un demonstrēšana var izraisīt blakusparādības. Piemēram, ja dalībnieki redz citus ziņojam par placebo blakusparādībām, ziņo par sāpēm pēc neaktīvas ziedes lietošanas vai ieelpo iekštelpu gaisu, kas raksturots kā "potenciāli toksisks", tas var izraisīt arī blakusparādības dalībniekiem, kas pakļauti tam pašam placebo, neaktīvai ziedei vai iekštelpu gaisam.

Masu mediju un neprofesionālu mediju ziņojumi, no interneta iegūtā informācija un tiešs kontakts ar citiem simptomātiskiem cilvēkiem var veicināt anti-placebo reakciju. Piemēram, statīnu blakusparādību ziņošanas biežums ir korelēts ar negatīvās ziņošanas par statīniem intensitāti. Īpaši spilgts piemērs ir ziņoto blakusparādību skaits, kas palielinājās 2000 reižu pēc tam, kad negatīvi mediju un televīzijas ziņojumi norādīja uz kaitīgām izmaiņām vairogdziedzera zāļu formulā, un ietvēra tikai konkrētus simptomus, kas minēti negatīvajos ziņojumos. Līdzīgi pēc tam, kad publiska reklāma liek kopienas iedzīvotājiem maldīgi uzskatīt, ka viņi ir pakļauti toksisku vielu vai bīstamu atkritumu iedarbībai, palielinās ar iedomāto iedarbību saistīto simptomu biežums.

Placebo un anti-placebo efektu ietekme uz pētniecību un klīnisko praksi
Varētu būt noderīgi noteikt, kam ārstēšanas sākumā ir nosliece uz placebo un anti-placebo efektu. Dažas ar šīm reakcijām saistītas pazīmes pašlaik ir zināmas, taču turpmāki pētījumi varētu sniegt labākus empīriskus pierādījumus par šīm pazīmēm. Optimisms un uzņēmība pret ieteikumiem nešķiet cieši saistītas ar reakciju uz placebo. Ir pierādījumi, kas liecina, ka anti-placebo efekts ir biežāk sastopams pacientiem, kuri ir trauksmīgāki, kuriem iepriekš ir bijuši nezināmu medicīnisku iemeslu simptomi vai kuriem ir ievērojams psiholoģisks stress starp tiem, kas lieto aktīvās zāles. Pašlaik nav skaidru pierādījumu par dzimuma lomu placebo vai anti-placebo efektos. Attēldiagnostika, vairāku gēnu risks, genoma mēroga asociācijas pētījumi un dvīņu pētījumi var palīdzēt noskaidrot, kā smadzeņu mehānismi un ģenētika noved pie bioloģiskām izmaiņām, kas kalpo par pamatu placebo un anti-placebo efektiem.

Mijiedarbība starp pacientiem un klīniskajiem ārstiem var ietekmēt placebo efektu iespējamību un ziņotās blakusparādības pēc placebo un aktīvo zāļu saņemšanas. Ir pierādīts, ka pacientu uzticēšanās klīniskajiem ārstiem un viņu labās attiecības, kā arī godīga komunikācija starp pacientiem un ārstiem mazina simptomus. Tādēļ pacientiem, kuri uzskata, ka ārsti ir empātiski un ziņo par saaukstēšanās simptomiem, tie ir vieglāki un īslaicīgāki nekā tiem, kuri uzskata, ka ārsti nav empātiski; pacientiem, kuri uzskata, ka ārsti ir empātiski, samazinās arī objektīvie iekaisuma rādītāji, piemēram, interleikīns-8 un neitrofilo leikocītu skaits. Klīnisko ārstu pozitīvās gaidas arī ietekmē placebo efektu. Neliels pētījums, kurā salīdzināja anestēzijas pretsāpju līdzekļus un placebo ārstēšanu pēc zoba ekstrakcijas, parādīja, ka ārsti apzinājās, ka pacienti, kuri saņēma pretsāpju līdzekļus, bija saistīti ar lielāku sāpju mazināšanos.

Ja vēlamies izmantot placebo efektu, lai uzlabotu ārstēšanas rezultātus, neizmantojot paternālistisku pieeju, viens no veidiem ir aprakstīt ārstēšanu reālistiskā, bet pozitīvā veidā. Ir pierādīts, ka, palielinot cerības uz terapeitiskiem ieguvumiem, uzlabojas pacientu reakcija uz morfīnu, diazepāmu, dziļo smadzeņu stimulāciju, remifentanila intravenozu ievadīšanu, lidokaina lokālu ievadīšanu, komplementārām un integrētām terapijām (piemēram, akupunktūru) un pat ķirurģisku iejaukšanos.

Pacientu cerību izpēte ir pirmais solis, lai šīs cerības iekļautu klīniskajā praksē. Novērtējot paredzamos klīniskos rezultātus, pacientiem var lūgt izmantot skalu no 0 (nav ieguvuma) līdz 100 (maksimālais iedomājamais ieguvums), lai novērtētu viņu paredzamo terapeitisko ieguvumu. Palīdzot pacientiem izprast viņu cerības attiecībā uz plānveida sirds operāciju, tiek samazināti invaliditātes iznākumi 6 mēnešus pēc operācijas; sniedzot norādījumus par tikt galā ar grūtībām pacientiem pirms intraabdominālas operācijas, ievērojami samazinās pēcoperācijas sāpes un anestēzijas zāļu deva (par 50%). Veidi, kā izmantot šos ietvara efektus, ietver ne tikai ārstēšanas piemērotības skaidrojumu pacientiem, bet arī to pacientu īpatsvara skaidrojumu, kuri no tās gūst labumu. Piemēram, uzsverot medikamentu efektivitāti pacientiem, var samazināt nepieciešamību pēc pēcoperācijas pretsāpju līdzekļiem, ko pacienti var kontrolēt paši.

Klīniskajā praksē var būt arī citi ētiski veidi, kā izmantot placebo efektu. Daži pētījumi apstiprina "atklātās placebo" metodes efektivitāti, kas ietver placebo ievadīšanu kopā ar aktīvo zāļu vielu un godīgu pacientu informēšanu, ka placebo pievienošana ir pierādījusi, ka tā pastiprina aktīvās zāles labvēlīgo iedarbību, tādējādi uzlabojot tās efektivitāti. Turklāt ir iespējams saglabāt aktīvās zāles efektivitāti, izmantojot kondicionēšanu, vienlaikus pakāpeniski samazinot devu. Specifiskā darbības metode ir zāļu savienošana ar sensorām norādēm, kas ir īpaši noderīgi toksisku vai atkarību izraisošu zāļu gadījumā.

Gluži pretēji, satraucoša informācija, kļūdaini uzskati, pesimistiskas cerības, pagātnes negatīva pieredze, sociālā informācija un ārstēšanas vide var izraisīt blakusparādības un mazināt simptomātiskas un paliatīvas ārstēšanas ieguvumus. Bieži sastopamas aktīvo zāļu nespecifiskas blakusparādības (periodiskas, heterogēnas, no devas neatkarīgas un neuzticama atkārtojamība). Šīs blakusparādības var izraisīt pacientu sliktu ārsta noteiktā ārstēšanas plāna (vai pārtraukšanas plāna) ievērošanu, kā rezultātā viņiem ir jāpāriet uz citām zālēm vai jāpievieno citas zāles šo blakusparādību ārstēšanai. Lai gan mums ir nepieciešami vairāk pētījumu, lai noteiktu skaidru saistību starp abiem, šīs nespecifiskās blakusparādības var izraisīt anti-placebo efekts.

Varētu būt noderīgi pacientam izskaidrot blakusparādības, vienlaikus izceļot arī ieguvumus. Varētu būt noderīgi arī blakusparādības aprakstīt atbalstošā, nevis maldinošā veidā. Piemēram, pacientiem izskaidrojot pacientu īpatsvaru bez blakusparādībām, nevis pacientu īpatsvaru ar blakusparādībām, var samazināt šo blakusparādību sastopamību.

Ārstiem ir pienākums pirms ārstēšanas uzsākšanas iegūt derīgu informētu piekrišanu no pacientiem. Informētas piekrišanas procesa ietvaros ārstiem ir jāsniedz pilnīga informācija, lai palīdzētu pacientiem pieņemt pamatotus lēmumus. Ārstiem ir skaidri un precīzi jāpaskaidro visas potenciāli bīstamās un klīniski nozīmīgās blakusparādības un jāinformē pacienti, ka par visām blakusparādībām ir jāziņo. Tomēr, uzskaitot labdabīgas un nespecifiskas blakusparādības, kurām nav nepieciešama medicīniska palīdzība, pa vienai, palielinās to rašanās iespējamība, radot dilemmu ārstiem. Viens no iespējamiem risinājumiem ir iepazīstināt pacientus ar anti-placebo efektu un pēc tam pajautāt, vai viņi ir gatavi uzzināt par ārstēšanas labdabīgajām, nespecifiskajām blakusparādībām pēc tam, kad ir uzzinājuši par šo situāciju. Šo metodi sauc par "kontekstualizētu informētu piekrišanu" un "autorizētu apsvēršanu".

Šo jautājumu izpēte ar pacientiem var būt noderīga, jo kļūdaini uzskati, satraucošas cerības un negatīva pieredze ar iepriekšējām zālēm var izraisīt anti-placebo efektu. Kādas kaitinošas vai bīstamas blakusparādības viņiem ir bijušas iepriekš? Par kādām blakusparādībām viņi uztraucas? Ja viņi pašlaik cieš no labdabīgām blakusparādībām, cik liela ietekme, viņuprāt, ir šīm blakusparādībām? Vai viņi sagaida, ka blakusparādības laika gaitā pasliktināsies? Pacientu sniegtās atbildes var palīdzēt ārstiem mazināt bažas par blakusparādībām, padarot ārstēšanu panesamāku. Ārsti var pārliecināt pacientus, ka, lai gan blakusparādības var būt traucējošas, tās patiesībā ir nekaitīgas un nav medicīniski bīstamas, kas var mazināt trauksmi, kas izraisa blakusparādības. Gluži pretēji, ja mijiedarbība starp pacientiem un klīniskajiem ārstiem nevar mazināt viņu trauksmi vai pat to saasināt, tā pastiprinās blakusparādības. Kvalitatīvs eksperimentālo un klīnisko pētījumu pārskats liecina, ka negatīva neverbālā uzvedība un vienaldzīgas komunikācijas metodes (piemēram, empātiska runa, acu kontakta trūkums ar pacientiem, monotona runa un smaida trūkums sejā) var veicināt anti-placebo efektu, samazināt pacienta toleranci pret sāpēm un mazināt placebo efektu. Iespējamās blakusparādības bieži vien ir simptomi, kas iepriekš tika ignorēti vai ignorēti, bet tagad tiek attiecināti uz medikamentiem. Šīs kļūdainās piedēvēšanas labošana var padarīt zāles panesamākas.

Pacientu ziņotās blakusparādības var tikt izteiktas neverbālā un slēptā veidā, paužot šaubas, iebildumus vai bažas par medikamentiem, ārstēšanas plānu vai ārsta profesionālajām prasmēm. Salīdzinot ar šaubu tiešu izteikšanu klīniskajiem ārstiem, blakusparādības ir mazāk apkaunojošs un viegli pieņemams iemesls medikamentu lietošanas pārtraukšanai. Šādās situācijās pacienta bažu noskaidrošana un atklāta apspriešana var palīdzēt izvairīties no situācijām, kad tiek pārtraukta zāļu lietošana vai netiek ievērota ārstēšanas režīms.

Pētījumi par placebo un placebo iedarbību ir nozīmīgi klīnisko pētījumu plānošanā un īstenošanā, kā arī rezultātu interpretācijā. Pirmkārt, ja iespējams, klīniskajos pētījumos jāiekļauj grupas bez iejaukšanās, lai izskaidrotu ar placebo un placebo iedarbību saistītos traucējošos faktorus, piemēram, simptomu regresijas vidējo rādītāju. Otrkārt, pētījuma longitudinālais dizains ietekmēs atbildes reakcijas uz placebo biežumu, īpaši krusteniskā dizainā, jo dalībniekiem, kuri vispirms saņēma aktīvo zāļu, iepriekšējā pozitīvā pieredze radītu cerības, savukārt dalībniekiem, kuri vispirms saņēma placebo, tādas nebija. Tā kā pacientu informēšana par ārstēšanas konkrētajiem ieguvumiem un blakusparādībām var palielināt šo ieguvumu un blakusparādību biežumu, vislabāk ir saglabāt konsekvenci ieguvumu un blakusparādību informācijā, kas sniegta informētas piekrišanas procesā visos pētījumos, kuros tiek pētītas konkrētas zāles. Metaanalīzē, kur informācija nesasniedz konsekvenci, rezultāti jāinterpretē piesardzīgi. Pētniekiem, kuri vāc datus par blakusparādībām, vislabāk ir nezināt ne ārstēšanas grupu, ne blakusparādību situāciju. Vācot datus par blakusparādībām, strukturēts simptomu saraksts ir labāks nekā atklāta aptauja.