ziņas

Randomizēti kontrolēti pētījumi (RKP) ir zelta standarts ārstēšanas drošības un efektivitātes novērtēšanai. Tomēr dažos gadījumos RKP nav iespējams, tāpēc daži zinātnieki ierosina novērošanas pētījumu izstrādes metodi saskaņā ar RKP principu, proti, izmantojot "mērķa eksperimenta simulāciju", novērošanas pētījumi tiek simulēti RKP, lai uzlabotu tā derīgumu.

Randomizēti kontrolēti pētījumi (RKP) ir kritēriji medicīnisko iejaukšanos relatīvās drošības un efektivitātes novērtēšanai. Lai gan epidemioloģisko pētījumu un medicīnisko datubāzu (tostarp elektronisko medicīnisko ierakstu [EHR] un medicīnisko prasību datu) novērošanas datu analīzei ir tādas priekšrocības kā liels izlases lielums, savlaicīga piekļuve datiem un spēja novērtēt "reālās pasaules" ietekmi, šīs analīzes ir pakļautas neobjektivitātei, kas mazina to sniegto pierādījumu ticamību. Ilgu laiku ir ieteikts izstrādāt novērošanas pētījumus saskaņā ar RKT principiem, lai uzlabotu rezultātu derīgumu. Pastāv vairākas metodoloģiskas pieejas, kas mēģina izdarīt cēloņsakarības secinājumus no novērojumu datiem, un arvien vairāk pētnieku simulē novērošanas pētījumu dizainu ar hipotētiskiem RKP, izmantojot "mērķa pētījuma simulāciju".

Mērķa izmēģinājumu simulācijas ietvars prasa, lai novērojumu pētījumu dizains un analīze atbilstu hipotētiskiem randomizētiem kontrolētiem kontroles pētījumiem (RCTS), kas risina to pašu pētījuma jautājumu. Lai gan šī pieeja nodrošina strukturētu pieeju dizainam, analīzei un ziņošanai, kam ir potenciāls uzlabot novērojumu pētījumu kvalitāti, šādi veikti pētījumi joprojām ir pakļauti neobjektivitātei no vairākiem avotiem, tostarp traucējošai ietekmei no nenovērotiem kovariātiem. Šādiem pētījumiem ir nepieciešami detalizēti dizaina elementi, analītiskās metodes, lai risinātu traucējošos faktorus, un jutīguma analīzes ziņojumi.
Pētījumos, kuros izmanto mērķa izmēģinājuma simulācijas pieeju, pētnieki nosaka hipotētisku randomizētu kontroles testu (RCTS), kas ideālā gadījumā tiktu veikts, lai atrisinātu konkrētu pētījuma problēmu, un pēc tam nosaka novērošanas pētījuma dizaina elementus, kas atbilst šim “mērķa testa” RCTS. Nepieciešamie dizaina elementi ietver izslēgšanas kritēriju iekļaušanu, dalībnieku atlasi, ārstēšanas stratēģiju, ārstēšanas iecelšanu, novērošanas sākumu un beigas, iznākuma rādītājus, efektivitātes novērtējumu un statistiskās analīzes plānu (SAP). Piemēram, Dikermans un līdzautori izmantoja mērķa izmēģinājuma simulācijas sistēmu un piemēroja ASV Veterānu lietu departamenta (VA) EHR datus, lai salīdzinātu BNT162b2 un mRNA-1273 vakcīnu efektivitāti SARS-CoV-2 infekciju, hospitalizāciju un nāves gadījumu novēršanā.

Mērķa pētījuma simulācijas atslēga ir noteikt "nulles laiku" — laika punktu, kurā tiek novērtēta dalībnieka atbilstība, nozīmēta ārstēšana un uzsākta novērošana. VA Covid-19 vakcīnas pētījumā nulles laiks tika definēts kā pirmās vakcīnas devas datums. Atbilstības noteikšanas, ārstēšanas nozīmēšanas un novērošanas uzsākšanas laika apvienošana ar nulles laiku samazina svarīgus neobjektivitātes avotus, jo īpaši nemirstīgo laika neobjektivitāti ārstēšanas stratēģiju noteikšanā pēc novērošanas uzsākšanas un atlases neobjektivitāti novērošanas uzsākšanā pēc ārstēšanas nozīmēšanas. VA
Covid-19 vakcīnas pētījumā, ja dalībnieki tika iedalīti ārstēšanas grupā analīzei, pamatojoties uz to, kad viņi saņēma otro vakcīnas devu, un novērošana tika uzsākta pirmās vakcīnas devas laikā, pastāvēja neobjektivitāte, kas saistīta ar nāves laiku; ja ārstēšanas grupa tiek iedalīta pirmās vakcīnas devas laikā un novērošana sākas otrās vakcīnas devas laikā, rodas atlases neobjektivitāte, jo tiks iekļauti tikai tie, kas saņēma divas vakcīnas devas.

Mērķtiecīgu pētījumu simulācijas arī palīdz izvairīties no situācijām, kad terapeitiskā iedarbība nav skaidri definēta, kas ir bieži sastopama problēma novērošanas pētījumos. VA Covid-19 vakcīnas pētījumā pētnieki saskaņoja dalībniekus, pamatojoties uz sākotnējām īpašībām, un novērtēja ārstēšanas efektivitāti, pamatojoties uz iznākuma riska atšķirībām 24 nedēļās. Šī pieeja skaidri definē efektivitātes aprēķinus kā Covid-19 rezultātu atšķirības starp vakcinētām populācijām ar līdzsvarotām sākotnējām īpašībām, līdzīgi kā RCT efektivitātes aprēķini tai pašai problēmai. Kā norāda pētījuma autori, divu līdzīgu vakcīnu rezultātu salīdzināšanu var mazāk ietekmēt traucējoši faktori nekā vakcinētu un nevakcinētu cilvēku rezultātu salīdzināšanu.

Pat ja elementi tiek veiksmīgi saskaņoti ar RCTS, pētījuma, kurā izmantota mērķa pētījuma simulācijas sistēma, derīgums ir atkarīgs no pieņēmumu izvēles, dizaina un analīzes metodēm, kā arī no pamatā esošo datu kvalitātes. Lai gan RCT rezultātu derīgums ir atkarīgs arī no dizaina un analīzes kvalitātes, novērojumu pētījumu rezultātus apdraud arī traucējoši faktori. Tā kā novērojumu pētījumi nav randomizēti, tie nav imūni pret traucējošiem faktoriem, piemēram, RCTS, un dalībnieki un klīnicisti nav akli, kas var ietekmēt rezultātu novērtējumu un pētījuma rezultātus. VA Covid-19 vakcīnas pētījumā pētnieki izmantoja pāru pieeju, lai līdzsvarotu abu dalībnieku grupu sākotnējo raksturlielumu sadalījumu, tostarp vecumu, dzimumu, etnisko piederību un urbanizācijas pakāpi, kurā viņi dzīvoja. Atšķirības citu raksturlielumu, piemēram, nodarbošanās, sadalījumā var būt saistītas arī ar Covid-19 infekcijas risku un būs atlikušie traucējošie faktori.

Daudzos pētījumos, kuros izmantotas mērķa pētījuma simulācijas metodes, tiek izmantoti “reālās pasaules dati” (RWD), piemēram, EVK dati. RWD priekšrocības ietver savlaicīgumu, mērogojamību un to, ka tie atspoguļo ārstēšanas modeļus tradicionālajā aprūpē, taču tie ir jāsalīdzina ar datu kvalitātes problēmām, tostarp trūkstošiem datiem, neprecīzu un nekonsekventu dalībnieku raksturlielumu un rezultātu identificēšanu un definīciju, nekonsekventu ārstēšanas ievadīšanu, atšķirīgu turpmāko novērtējumu biežumu un piekļuves zaudēšanu dalībnieku pārvietošanas dēļ starp dažādām veselības aprūpes sistēmām. VA pētījumā tika izmantoti dati no vienas EVK, kas mazināja mūsu bažas par datu neatbilstībām. Tomēr nepilnīga indikatoru, tostarp blakusslimību un rezultātu, apstiprināšana un dokumentēšana joprojām ir risks.
Dalībnieku atlase analītiskajās izlasēs bieži vien balstās uz retrospektīviem datiem, kas var izraisīt atlases neobjektivitāti, izslēdzot cilvēkus ar trūkstošu sākotnējo informāciju. Lai gan šīs problēmas nav raksturīgas tikai novērojumu pētījumiem, tās ir atlikušās neobjektivitātes avoti, ko mērķa pētījumu simulācijas nevar tieši risināt. Turklāt novērojumu pētījumi bieži vien nav iepriekš reģistrēti, kas saasina tādas problēmas kā pētījuma dizaina jutīgums un publikāciju neobjektivitāte. Tā kā dažādi datu avoti, pētījumi un analīzes metodes var dot ļoti atšķirīgus rezultātus, pētījuma dizains, analīzes metode un datu avotu atlases pamats ir jānosaka iepriekš.

Ir vadlīnijas pētījumu veikšanai un ziņošanai, izmantojot mērķa pētījuma simulācijas sistēmu, kas uzlabo pētījuma kvalitāti un nodrošina, ka ziņojums ir pietiekami detalizēts, lai lasītājs to varētu kritiski izvērtēt. Pirmkārt, pirms datu analīzes iepriekš jāsagatavo pētījuma protokoli un SAP. SAP jāiekļauj detalizētas statistiskās metodes, lai novērstu novirzes, ko rada traucējošie faktori, kā arī jutīguma analīzes, lai novērtētu rezultātu noturību, ņemot vērā galvenos novirzes avotus, piemēram, traucējošos faktorus un trūkstošos datus.

Nosaukuma, kopsavilkuma un metožu sadaļām skaidri jānorāda, ka pētījuma dizains ir novērošanas pētījums, lai izvairītos no sajaukšanas ar randomizētiem kontrolētiem pacientiem ar nejaušas kontroles testiem (RCTS), un jānošķir veikti novērošanas pētījumi no hipotētiskiem pētījumiem, kurus mēģina simulēt. Pētniekam jānorāda kvalitātes rādītāji, piemēram, datu avots, datu elementu ticamība un derīgums, un, ja iespējams, jāuzskaita citi publicēti pētījumi, kuros izmantots datu avots. Pētniekam jāsniedz arī tabula, kurā izklāstīti mērķa pētījuma un tā novērošanas simulācijas dizaina elementi, kā arī skaidri jānorāda, kad noteikt atbilstību, uzsākt turpmāko uzraudzību un nozīmēt ārstēšanu.
Pētījumos, kuros izmanto mērķa izmēģinājumu simulācijas, ja ārstēšanas stratēģiju nevar noteikt sākotnēji (piemēram, pētījumos par ārstēšanas ilgumu vai kombinētās terapijas lietošanu), jāapraksta risinājums neobjektivitātei, kas nav saistīta ar nāves laiku. Pētniekiem jāziņo par jēgpilnām jutīguma analīzēm, lai novērtētu pētījuma rezultātu noturību pret galvenajiem neobjektivitātes avotiem, tostarp kvantitatīvi nosakot neuzkrītošo traucējošo faktoru potenciālo ietekmi un izpētot rezultātu izmaiņas, ja galvenie dizaina elementi ir noteikti citādi. Negatīvas kontroles rezultātu izmantošana (rezultāti, kas ir cieši saistīti ar attiecīgo iedarbību) var arī palīdzēt kvantitatīvi noteikt atlikušo neobjektivitāti.

Lai gan novērojumu pētījumi var analizēt jautājumus, kurus, iespējams, nav iespējams veikt ar randomizētu kontroles testu (RCTS) palīdzību, un var izmantot RWD priekšrocības, novērojumu pētījumiem ir arī daudz potenciālu neobjektivitātes avotu. Mērķa pētījuma simulācijas sistēma mēģina novērst dažas no šīm neobjektivitātēm, taču tā ir rūpīgi jāsimulē un jāziņo. Tā kā traucējošie faktori var izraisīt neobjektivitāti, ir jāveic jutīguma analīzes, lai novērtētu rezultātu robustumu attiecībā pret nenovērotiem traucējošiem faktoriem, un rezultāti ir jāinterpretē, ņemot vērā rezultātu izmaiņas, ja par traucējošajiem faktoriem tiek izdarīti citi pieņēmumi. Mērķa pētījuma simulācijas sistēma, ja tā tiek stingri ieviesta, var būt noderīga metode novērojumu pētījumu dizainu sistemātiskai noteikšanai, taču tā nav panaceja.