ziņas

Covid-19 pandēmijas ēnā globālā sabiedrības veselība saskaras ar vēl nepieredzētām problēmām. Tomēr tieši šādā krīzē zinātne un tehnoloģijas ir pierādījušas savu milzīgo potenciālu un spēku. Kopš epidēmijas uzliesmojuma pasaules zinātnieku aprindas un valdības ir cieši sadarbojušās, lai veicinātu vakcīnu strauju izstrādi un popularizēšanu, sasniedzot ievērojamus rezultātus. Tomēr tādas problēmas kā nevienmērīga vakcīnu izplatība un nepietiekama sabiedrības vēlme vakcinēties joprojām nomoka globālo cīņu pret pandēmiju.

Pirms Covid-19 pandēmijas 1918. gada gripa bija vissmagākais infekcijas slimības uzliesmojums ASV vēsturē, un šīs Covid-19 pandēmijas izraisīto nāves gadījumu skaits bija gandrīz divreiz lielāks nekā 1918. gada gripas laikā. Covid-19 pandēmija ir veicinājusi ārkārtēju progresu vakcīnu jomā, nodrošinot drošas un efektīvas vakcīnas cilvēcei un demonstrējot medicīnas aprindu spēju ātri reaģēt uz nopietniem izaicinājumiem, saskaroties ar steidzamām sabiedrības veselības vajadzībām. Ir satraucoši, ka valstu un globālajā vakcīnu jomā valda nestabilitāte, tostarp jautājumi, kas saistīti ar vakcīnu izplatīšanu un ievadīšanu. Trešā pieredze ir tāda, ka partnerības starp privātiem uzņēmumiem, valdībām un akadēmiskajām aprindām ir izšķirošas, lai veicinātu pirmās paaudzes Covid-19 vakcīnas strauju izstrādi. Pamatojoties uz šīm gūtajām atziņām, Biomedicīnas progresīvās pētniecības un attīstības iestāde (BARDA) meklē atbalstu jaunas paaudzes uzlabotu vakcīnu izstrādei.

Projekts “NextGen” ir 5 miljardu dolāru vērta iniciatīva, ko finansē Veselības un cilvēkresursu departaments, kuras mērķis ir izstrādāt nākamās paaudzes veselības aprūpes risinājumus Covid-19 apkarošanai. Šis plāns atbalstīs dubultmaskētus, aktīvi kontrolētus 2.b fāzes pētījumus, lai novērtētu eksperimentālo vakcīnu drošību, efektivitāti un imunogenitāti salīdzinājumā ar apstiprinātajām vakcīnām dažādās etniskajās un rasu populācijās. Mēs sagaidām, ka šīs vakcīnu platformas būs piemērojamas arī citām infekcijas slimību vakcīnām, ļaujot tām ātri reaģēt uz turpmākiem veselības un drošības apdraudējumiem. Šajos eksperimentos tiks ņemti vērā vairāki apsvērumi.

Ierosinātā 2.b fāzes klīniskā pētījuma galvenais mērķa kritērijs ir vakcīnas efektivitātes uzlabojums par vairāk nekā 30% 12 mēnešu novērošanas periodā, salīdzinot ar jau apstiprinātajām vakcīnām. Pētnieki izvērtēs jaunās vakcīnas efektivitāti, pamatojoties uz tās aizsargājošo iedarbību pret simptomātisku Covid-19; Turklāt kā sekundārais mērķa kritērijs dalībnieki katru nedēļu veiks pašpārbaudi ar deguna uztriepes paraugiem, lai iegūtu datus par asimptomātiskām infekcijām. Pašlaik Amerikas Savienotajās Valstīs pieejamās vakcīnas ir balstītas uz smailes olbaltumvielu antigēniem un tiek ievadītas intramuskulāras injekcijas veidā, savukārt nākamās paaudzes kandidātu vakcīnas balstīsies uz daudzveidīgāku platformu, tostarp smailes olbaltumvielu gēniem un konservētākiem vīrusa genoma reģioniem, piemēram, gēniem, kas kodē nukleokapsīdu, membrānu vai citus nestrukturālus proteīnus. Jaunā platforma var ietvert rekombinantās vīrusu vektoru vakcīnas, kas izmanto vektorus ar/bez replikācijas spējas un satur gēnus, kas kodē SARS-CoV-2 strukturālos un nestrukturālos proteīnus. Otrās paaudzes pašpastiprinošās mRNS (samRNA) vakcīna ir strauji augoša tehnoloģiska forma, ko var novērtēt kā alternatīvu risinājumu. SamRNA vakcīna kodē replikāzes, kas pārnes atlasītas imunogēnas sekvences lipīdu nanodaļiņās, lai izraisītu precīzas adaptīvas imūnās atbildes. Šīs platformas potenciālās priekšrocības ietver zemākas RNS devas (kas var samazināt reaktivitāti), ilgstošākas imūnās atbildes un stabilākas vakcīnas ledusskapja temperatūrā.

Aizsardzības korelācijas (CA) definīcija ir specifiska adaptīva humorāla un šūnu imūnreakcija, kas var nodrošināt aizsardzību pret infekciju vai atkārtotu inficēšanos ar specifiskiem patogēniem. 2.b fāzes pētījumā tiks novērtētas Covid-19 vakcīnas potenciālās CA. Daudziem vīrusiem, tostarp koronavīrusiem, CA noteikšana vienmēr ir bijusi izaicinājums, jo vairākas imūnās atbildes sastāvdaļas darbojas kopā, lai inaktivētu vīrusu, tostarp neitralizējošas un neneitralizējošas antivielas (piemēram, aglutinācijas antivielas, nogulsnēšanās antivielas vai komplementa fiksācijas antivielas), izotipa antivielas, CD4+ un CD8+ T šūnas, antivielu Fc efektora funkcija un atmiņas šūnas. Sarežģītāk, šo komponentu loma SARS-CoV-2 rezistencē var atšķirties atkarībā no anatomiskās vietas (piemēram, asinsrites, audu vai elpceļu gļotādas virsmas) un aplūkotā kritērija (piemēram, asimptomātiska infekcija, simptomātiska infekcija vai smaga slimība).

Lai gan CoP identificēšana joprojām ir sarežģīta, vakcīnas pirms apstiprināšanas pētījumu rezultāti var palīdzēt kvantitatīvi noteikt saistību starp cirkulējošo neitralizējošo antivielu līmeni un vakcīnas efektivitāti. Nosakiet vairākas CoP priekšrocības. Visaptverošs CoP var padarīt imūnsistēmas pārejas pētījumus ar jaunām vakcīnu platformām ātrākus un rentablākus nekā lieli placebo kontrolēti pētījumi, kā arī palīdzēt novērtēt vakcīnas aizsargājošo spēju populācijām, kas nav iekļautas vakcīnas efektivitātes pētījumos, piemēram, bērniem. CoP noteikšana var arī novērtēt imunitātes ilgumu pēc inficēšanās ar jauniem celmiem vai vakcinācijas pret jauniem celmiem un palīdzēt noteikt, kad ir nepieciešamas revakcinācijas.

Pirmais omikrona variants parādījās 2021. gada novembrī. Salīdzinot ar sākotnējo celmu, tajā ir aizstātas aptuveni 30 aminoskābes (tostarp 15 aminoskābes smailes proteīnā), un tāpēc tas ir atzīts par problemātisku variantu. Iepriekšējā epidēmijā, ko izraisīja vairāki COVID-19 varianti, piemēram, alfa, beta, delta un kapa, infekcijas vai vakcinācijas rezultātā radīto antivielu neitralizējošā aktivitāte pret omikrona variantu bija samazināta, kā rezultātā omikrons dažu nedēļu laikā aizstāja delta vīrusu visā pasaulē. Lai gan omikrona replikācijas spēja apakšējo elpceļu šūnās ir samazinājusies, salīdzinot ar agrīnajiem celmiem, sākotnēji tas izraisīja strauju inficēšanās rādītāju pieaugumu. Turpmākā omikrona varianta evolūcija pakāpeniski uzlaboja tā spēju izvairīties no esošajām neitralizējošajām antivielām, un palielinājās arī tā saistīšanās aktivitāte ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma 2 (ACE2) receptoriem, kā rezultātā palielinājās pārnešanas ātrums. Tomēr šo celmu (tostarp BA.2.86 JN.1 pēcnācēju) smagā slodze ir relatīvi zema. Nehumorālā imunitāte var būt iemesls slimības zemākai smagumam salīdzinājumā ar iepriekšējām pārnešanas reizēm. Covid-19 pacientu, kuriem neražoja neitralizējošas antivielas (piemēram, pacientiem ar ārstēšanas izraisītu B šūnu deficītu), izdzīvošana vēl vairāk uzsver šūnu imunitātes nozīmi.

Šie novērojumi liecina, ka mutantu celmos antigēnspecifiskās atmiņas T šūnas mazāk ietekmē tapas proteīna "izbēgšanas" mutācijas, salīdzinot ar antivielām. Šķiet, ka atmiņas T šūnas spēj atpazīt ļoti konservētus peptīdu epitopus tapas proteīna receptoru saistošajos domēnos un citos vīrusu kodētos strukturālos un nestrukturālos proteīnos. Šis atklājums varētu izskaidrot, kāpēc mutantu celmi ar zemāku jutību pret esošajām neitralizējošajām antivielām var būt saistīti ar vieglāku slimības gaitu, un norādīt uz nepieciešamību uzlabot T šūnu mediēto imūnreakciju noteikšanu.

Augšējie elpceļi ir pirmais kontakta un iekļūšanas punkts elpceļu vīrusiem, piemēram, koronavīrusiem (deguna epitēlijs ir bagāts ar ACE2 receptoriem), kur notiek gan iedzimtas, gan adaptīvas imūnās atbildes. Pašlaik pieejamajām intramuskulārajām vakcīnām ir ierobežota spēja izraisīt spēcīgas gļotādas imūnās atbildes. Populācijās ar augstu vakcinācijas līmeni varianta celma pastāvīgā izplatība var radīt selektīvu spiedienu uz varianta celmu, palielinot imūnsistēmas izvairīšanās iespējamību. Gļotādas vakcīnas var stimulēt gan lokālas elpceļu gļotādas imūnās atbildes, gan sistēmiskas imūnās atbildes, ierobežojot vīrusa pārnešanu sabiedrībā un padarot tās par ideālu vakcīnu. Citi vakcinācijas veidi ir intradermāla (mikromasīvu plāksteris), perorāla (tabletes), intranazāla (izsmidzinot vai pilieniem) vai inhalācija (aerosols). Adatu nesaturošu vakcīnu parādīšanās var mazināt vilcināšanos ar vakcīnām un palielināt to pieņemšanu. Neatkarīgi no izvēlētās pieejas, vakcinācijas vienkāršošana samazinās veselības aprūpes darbinieku slogu, tādējādi uzlabojot vakcīnu pieejamību un atvieglojot turpmākus pandēmijas reaģēšanas pasākumus, īpaši, ja ir nepieciešams īstenot liela mēroga vakcinācijas programmas. Vienreizējas devas revakcīnu efektivitāte, izmantojot zarnās šķīstošās, temperatūrā stabilas vakcīnas tabletes un intranazālas vakcīnas, tiks novērtēta, novērtējot antigēniem specifiskas IgA atbildes reakcijas kuņģa-zarnu traktā un elpceļos.

2.b fāzes klīniskajos pētījumos rūpīga dalībnieku drošības uzraudzība ir tikpat svarīga kā vakcīnas efektivitātes uzlabošana. Mēs sistemātiski apkoposim un analizēsim drošības datus. Lai gan Covid-19 vakcīnu drošība ir labi pierādīta, pēc jebkuras vakcinācijas var rasties blakusparādības. NextGen pētījumā aptuveni 10 000 dalībnieku veiks blakusparādību riska novērtējumu un nejauši tiks iedalīti, lai saņemtu vai nu pētījuma vakcīnu, vai licencētu vakcīnu attiecībā 1:1. Detalizēts lokālo un sistēmisko blakusparādību novērtējums sniegs svarīgu informāciju, tostarp par tādu komplikāciju kā miokardīta vai perikardīta sastopamību.

Nopietns izaicinājums, ar ko saskaras vakcīnu ražotāji, ir nepieciešamība saglabāt ātras reaģēšanas spējas; ražotājiem jāspēj saražot simtiem miljonu vakcīnu devu 100 dienu laikā pēc uzliesmojuma, kas ir arī valdības noteiktais mērķis. Pandēmijai vājinoties un tuvojoties pandēmijas pārtraukumam, vakcīnu pieprasījums strauji samazināsies, un ražotājiem būs jārisina problēmas, kas saistītas ar piegādes ķēžu, pamatmateriālu (fermentu, lipīdu, buferu un nukleotīdu), kā arī iepildīšanas un apstrādes spēju saglabāšanu. Pašlaik sabiedrības pieprasījums pēc Covid-19 vakcīnām ir mazāks nekā 2021. gadā, taču ražošanas procesiem, kas darbojas mazākā mērogā nekā "pilna mēroga pandēmija", joprojām ir jāsaņem regulatīvo iestāžu apstiprinājums. Turpmākai klīniskajai izstrādei ir nepieciešama arī regulatīvo iestāžu validācija, kas var ietvert starppartiju atbilstības pētījumus un sekojošus 3. fāzes efektivitātes plānus. Ja plānotā 2.b fāzes pētījuma rezultāti būs optimistiski, tas ievērojami samazinās ar 3. fāzes pētījumu veikšanu saistītos riskus un stimulēs privātās investīcijas šādos pētījumos, tādējādi potenciāli panākot komerciālu attīstību.

Pašreizējā epidēmijas pārtraukuma ilgums joprojām nav zināms, taču jaunākā pieredze liecina, ka šo periodu nevajadzētu izniekot. Šis periods ir devis mums iespēju paplašināt cilvēku izpratni par vakcīnu imunoloģiju un atjaunot pēc iespējas lielākam cilvēku skaitam uzticību un pārliecību par vakcīnām.