ziņas

Nozokomiāla pneimonija ir visizplatītākā un nopietnākā nozokomiāla infekcija, no kuras 40 % ir ar ventilatoru saistītā pneimonija (VAP). Refraktāru patogēnu izraisīta VAP joprojām ir sarežģīta klīniska problēma. Jau gadiem ilgi vadlīnijās ir ieteikts veikt virkni intervenču (piemēram, mērķtiecīgu sedāciju, galvas pacelšanu), lai novērstu VAP, taču VAP rodas līdz pat 40 % pacientu ar trahejas intubāciju, kā rezultātā rodas ilgāka uzturēšanās slimnīcā, palielināta antibiotiku lietošana un nāve. Cilvēki vienmēr meklē efektīvākus profilakses pasākumus.

Ar ventilatoru saistīta pneimonija (VAP) ir jauns pneimonijas veids, kas attīstās 48 stundas pēc trahejas intubācijas un ir visizplatītākā un nāvējošākā nozokomiālā infekcija intensīvās terapijas nodaļā (ITN). 2016. gada Amerikas Infekcijas slimību biedrības vadlīnijās VAP ir nošķirta no slimnīcā iegūtas pneimonijas (HAP) definīcijas (HAP attiecas tikai uz pneimoniju, kas rodas pēc hospitalizācijas bez trahejas caurulītes un nav saistīta ar mehānisko ventilāciju; VAP ir pneimonija pēc trahejas intubācijas un mehāniskās ventilācijas), un Eiropas biedrība un Ķīna uzskata, ka VAP joprojām ir īpašs HAP veids [1–3].

Pacientiem, kuri saņem mākslīgo plaušu ventilāciju, ventilatora plaušu ventilācijas (VAP) sastopamība svārstās no 9% līdz 27%, mirstības līmenis tiek lēsts ap 13%, un tas var izraisīt pastiprinātu sistēmisku antibiotiku lietošanu, ilgstošu mehānisko plaušu ventilāciju, ilgstošu uzturēšanos intensīvās terapijas nodaļā un palielinātas izmaksas [4-6]. HAP/VAP pacientiem bez imūndeficīta parasti izraisa bakteriāla infekcija, un izplatītāko patogēnu izplatība un to rezistences raksturlielumi atšķiras atkarībā no reģiona, slimnīcas klases, pacientu populācijas un antibiotiku iedarbības, kā arī mainās laika gaitā. Pseudomonas aeruginosa dominēja ar VAP saistītos patogēnos Eiropā un Amerikā, savukārt Ķīnā terciārās aprūpes slimnīcās tika izolēts vairāk Acinetobacter baumannii. No vienas trešdaļas līdz pusei visu ar VAP saistīto nāves gadījumu tieši izraisa infekcija, un mirstības līmenis gadījumos, ko izraisa Pseudomonas aeruginosa un acinetobacter, ir augstāks [7,8].

VAP spēcīgās heterogenitātes dēļ tās klīnisko izpausmju, attēldiagnostikas un laboratorisko izmeklējumu diagnostiskā specifika ir zema, un diferenciāldiagnozes diapazons ir plašs, kas apgrūtina VAP savlaicīgu diagnosticēšanu. Vienlaikus baktēriju rezistence rada nopietnus izaicinājumus VAP ārstēšanā. Tiek lēsts, ka VAP attīstības risks ir 3% dienā pirmajās 5 mehāniskās ventilācijas lietošanas dienās, 2% dienā no 5 līdz 10 dienām un 1% dienā pārējā laikā. Maksimālā sastopamība parasti rodas pēc 7 ventilācijas dienām, tāpēc pastāv logs, kurā infekciju var novērst agrīnā stadijā [9,10]. Daudzos pētījumos ir aplūkota VAP profilakse, taču, neskatoties uz gadu desmitiem ilgiem pētījumiem un mēģinājumiem novērst VAP (piemēram, intubācijas novēršana, atkārtotas intubācijas novēršana, sedācijas mazināšana, gultas galvgaļa pacelšana par 30° līdz 45° un mutes dobuma aprūpe), sastopamība, šķiet, nav samazinājusies, un ar to saistītais medicīniskais slogs joprojām ir ļoti augsts.

Inhalējamās antibiotikas hronisku elpceļu infekciju ārstēšanai tiek izmantotas kopš 20. gs. četrdesmitajiem gadiem. Tā kā tās var maksimāli palielināt zāļu piegādi infekcijas mērķa vietai (t. i., elpceļiem) un samazināt sistēmiskās blakusparādības, tās ir pierādījušas labu pielietojuma vērtību dažādu slimību ārstēšanā. Inhalējamās antibiotikas tagad ir apstiprinājušas ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) un Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) lietošanai cistiskās fibrozes gadījumā. Inhalējamās antibiotikas var ievērojami samazināt baktēriju daudzumu un bronhektāzes paasinājumu biežumu, nepalielinot kopējās blakusparādības, un pašreizējās vadlīnijas tās ir atzītas par pirmās izvēles ārstēšanu pacientiem ar pseudomonas aeruginosa infekciju un biežiem paasinājumiem; Inhalējamās antibiotikas plaušu transplantācijas perioperatīvajā periodā var lietot arī kā adjuvantus vai profilaktiskus medikamentus [11,12]. Taču 2016. gada ASV VAP vadlīnijās ekspertiem trūka pārliecības par adjuvantu inhalējamo antibiotiku efektivitāti lielu randomizētu kontrolētu pētījumu trūkuma dēļ. Arī 2020. gadā publicētajā 3. fāzes pētījumā (INHALE) neizdevās iegūt pozitīvus rezultātus (ar amikacīnu atbalstītu intravenozu antibiotiku inhalācija gramnegatīvu baktēriju infekcijas ārstēšanai, ko izraisa VAP pacienti, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts, 3. fāzes efektivitātes pētījums, kopumā 807 pacienti, sistēmiska medikamentoza iedarbība + ar amikacīnu atbalstīta inhalācija 10 dienas).

Šajā kontekstā Francijas Tūras Reģionālās universitātes slimnīcas centra (CHRU) pētnieku komanda pieņēma atšķirīgu pētījumu stratēģiju un veica pētnieku ierosinātu, daudzcentru, dubultmaskētu, randomizētu kontrolētu efektivitātes pētījumu (AMIKINHAL). Inhalējamā amikacīna vai placebo efektivitāte ventilatora plaušu apstarošanas (VAP) profilaksē tika salīdzināta 19 intensīvās terapijas nodaļās Francijā [13].

Kopumā 847 pieaugušie pacienti ar invazīvu mehānisko ventilāciju 72 līdz 96 stundu laikā tika nejauši iedalīti attiecībā 1:1, lai 3 dienas saņemtu amikacīna inhalāciju (N = 417,20 mg/kg ideālā ķermeņa masas, reizi dienā) vai placebo inhalāciju (N = 430, 0,9% nātrija hlorīda ekvivalents). Primārais mērķa kritērijs bija pirmais ventilatora plaušu ventilācijas (VAP) gadījums no nejaušinātās iedalīšanas sākuma līdz 28. dienai.

Pētījuma rezultāti parādīja, ka 28 dienās 62 pacientiem (15%) amikacīna grupā bija attīstījusies VAP un 95 pacientiem (22%) placebo grupā bija attīstījusies VAP (ierobežotā vidējā dzīvildzes atšķirība VAP gadījumā bija 1,5 dienas; 95% TI, 0,6–2,5; P = 0,004).

Runājot par drošību, septiņiem pacientiem (1,7%) amikacīna grupā un četriem pacientiem (0,9%) placebo grupā radās ar pētījumu saistītas nopietnas blakusparādības. No tiem, kuriem randomizācijas laikā nebija akūta nieru bojājuma, 11 pacientiem (4%) amikacīna grupā un 24 pacientiem (8%) placebo grupā 28. dienā bija akūts nieru bojājums (HR, 0,47; 95% TI, 0,23–0,96).

Klīniskajam pētījumam bija trīs svarīgākie punkti. Pirmkārt, attiecībā uz pētījuma dizainu, AMIKINHAL pētījums balstās uz IASIS pētījumu (randomizētu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu, paralēlu 2. fāzes pētījumu, kurā piedalījās 143 pacienti). Lai novērtētu amikacīna-fosfomicīna inhalācijas sistēmiskās ārstēšanas drošību un efektivitāti gramnegatīvu baktēriju infekcijas, ko izraisa VAP, un INHALE pētījumu, kas noslēdzās ar negatīviem rezultātiem, tika gūtas atziņas, kas koncentrējas uz VAP profilaksi, un tika iegūti relatīvi labi rezultāti. Sakarā ar augsto mirstību un ilgo uzturēšanos slimnīcā pacientiem ar mākslīgo plaušu ventilāciju un VAP, ja amikacīna inhalācija var sasniegt ievērojami atšķirīgus rezultātus mirstības un uzturēšanās slimnīcā samazināšanā šiem pacientiem, tas būs vērtīgāk klīniskajā praksē. Tomēr, ņemot vērā vēlīnās ārstēšanas un aprūpes neviendabīgumu katram pacientam un katrā centrā, pastāv vairāki traucējoši faktori, kas var ietekmēt pētījumu, tāpēc var būt grūti iegūt pozitīvu rezultātu, kas attiecināms uz inhalējamām antibiotikām. Tāpēc veiksmīgam klīniskajam pētījumam ir nepieciešams ne tikai lielisks pētījuma dizains, bet arī atbilstošu primāro mērķa kritēriju izvēle.

Otrkārt, lai gan dažādās VAP vadlīnijās aminoglikozīdu antibiotikas nav ieteicamas kā atsevišķas zāles, aminoglikozīdu antibiotikas var aptvert bieži sastopamus patogēnus VAP pacientiem (tostarp pseudomonas aeruginosa, acinetobacter utt.), un to ierobežotās absorbcijas dēļ plaušu epitēlija šūnās, augstās koncentrācijas infekcijas vietā un zemās sistēmiskās toksicitātes dēļ. Aminoglikozīdu antibiotikas ir plaši izplatītas inhalējamo antibiotiku vidū. Šis raksts atbilst iepriekš publicētajam visaptverošajam gentamicīna intratraheālas ievadīšanas efekta lieluma novērtējumam nelielos paraugos, kas kopīgi parāda inhalējamo aminoglikozīdu antibiotiku ietekmi VAP profilaksē. Jāatzīmē arī, ka lielākā daļa placebo kontroles grupu, kas atlasītas pētījumos, kas saistīti ar inhalējamām antibiotikām, ir fizioloģiskais šķīdums. Tomēr, ņemot vērā, ka normālā fizioloģiskā šķīduma atomizēta inhalācija pati par sevi var spēlēt zināmu lomu krēpu atšķaidīšanā un atkrēpošanas veicināšanā, fizioloģiskais šķīdums var radīt zināmu ietekmi uz pētījuma rezultātu analīzi, kas pētījumā būtu visaptveroši jāņem vērā.

Turklāt svarīga ir HAP/VAP medikamentu lokāla pielāgošana, tāpat kā antibiotiku profilakse. Vienlaikus, neatkarīgi no intubācijas laika ilguma, lokālās intensīvās terapijas nodaļas ekoloģija ir vissvarīgākais riska faktors infekcijai ar multirezistentām baktērijām. Tāpēc empīriskajai ārstēšanai pēc iespējas vairāk jāatsaucas uz vietējo slimnīcu mikrobioloģijas datiem, un to nevar izdarīt akli, pamatojoties uz vadlīnijām vai terciārās aprūpes slimnīcu pieredzi. Vienlaikus kritiski slimi pacienti, kuriem nepieciešama mehāniskā ventilācija, bieži tiek kombinēti ar daudzsistēmu slimībām, un vairāku faktoru, piemēram, stresa stāvokļa, kombinētas darbības rezultātā var rasties arī zarnu mikrobu pārraides uz plaušām fenomens. Iekšējās un ārējās superpozīcijas izraisīto slimību augstā heterogenitāte arī nosaka, ka katras jaunas intervences plaša mēroga klīniskā veicināšana ir vēl tāls ceļš ejams.