ziņas

Onkoloģijas pētījumos saliktie iznākuma rādītāji, piemēram, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), arvien vairāk aizstāj tradicionālos kopējās dzīvildzes (OS) kritērijus un ir kļuvuši par galveno zāļu apstiprināšanas pamatu ASV Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA) un Eiropas Zāļu aģentūrā (EMA). Šie rādītāji uzlabo klīnisko pētījumu efektivitāti un samazina izmaksas, apvienojot vairākus notikumus (piemēram, audzēja augšanu, jaunas slimības, nāvi utt.) vienā laika līdz notikumam kritērijā, taču tie rada arī problēmas.

Izmaiņas pretvēža klīnisko pētījumu galarezultātos

Septiņdesmitajos gados Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), apstiprinot pretvēža zāles, izmantoja objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (ORR). Tikai astoņdesmitajos gados Onkoloģijas zāļu konsultatīvā komiteja (ODAC) un FDA atzina, ka izdzīvošanas, dzīves kvalitātes, fizisko funkciju un ar audzēju saistīto simptomu uzlabojumi neatbilst ORR korelācijām. Onkoloģijas klīniskajos pētījumos kopējā dzīvildze (OS) ir labāks klīniskais kritērijs tieša klīniskā ieguvuma mērīšanai. Tomēr ORR joprojām ir izplatīts alternatīvs klīniskais kritērijs, apsverot pretvēža zāļu paātrinātu apstiprināšanu. Vienas grupas pētījumos pacientiem ar refraktāriem audzējiem ORR tiek īpaši uzskatīts arī par primāro klīnisko kritēriju.

Laikā no 1990. līdz 1999. gadam 30% FDA apstiprināto pretvēža zāļu pētījumu izmantoja kopējo izdzīvošanu (OS) kā primāro klīnisko mērķa kritēriju. Attīstoties mērķterapijām, ir mainījušies arī primārie klīniskie mērķa kritēriji, ko izmanto pretvēža zāļu novērtēšanai. Laikā no 2006. līdz 2011. gadam šis skaitlis samazinājās līdz 14,5%. Samazinoties klīnisko pētījumu skaitam, kuros OS ir primārais mērķa kritērijs, arvien biežāk tiek izmantoti tādi salikti mērķa kritēriji kā PFS un DFS. Šīs izmaiņas veicina finansējuma un laika ierobežojumi, jo OS noteikšanai nepieciešami ilgāki pētījumi un vairāk pacientu nekā PFS un DFS noteikšanai. Laikā no 2010. līdz 2020. gadam 42% randomizētu kontrolētu pētījumu (RKP) onkoloģijā primārais mērķa kritērijs ir PFS. 67% no FDA apstiprinātajām pretvēža zālēm laikā no 2008. līdz 2012. gadam balstījās uz alternatīviem mērķa kritērijiem, no kuriem 31% balstījās uz PFS vai DFS. FDA tagad atzīst DFS un PFS klīniskos ieguvumus un atļauj tos izmantot kā primāros mērķa kritērijus pētījumos, kuriem tiek lūgts regulatīvs apstiprinājums. FDA arī paziņoja, ka PFS un citus alternatīvus mērķa kritērijus var izmantot, lai paātrinātu zāļu apstiprināšanu nopietnu vai dzīvībai bīstamu slimību ārstēšanai.

Mērķa kritēriji attīstīsies ne tikai līdz ar jaunu terapiju izstrādi, bet arī līdz ar attēlveidošanas un laboratorijas testēšanas metožu uzlabošanos. To apliecina Pasaules Veselības organizācijas (PVO) kritēriju aizstāšana ar RECIST kritērijiem efektivitātes novērtēšanai cieto audzēju gadījumā (RECIST). Klīnicistiem uzzinot vairāk par audzējiem, pacientiem, kuru stāvoklis kādreiz tika uzskatīts par stabilu, nākotnē var tikt atklātas mikrometastāzes. Nākotnē daži mērķa kritēriji vairs var netikt piemēroti, un var parādīties jauni mērķa kritēriji, lai droši paātrinātu zāļu apstiprināšanu. Piemēram, imunoterapijas pieaugums ir novedis pie jaunu novērtēšanas vadlīniju, piemēram, irRECIST un iRECIST, izstrādes.

Saliktā gala punkta pārskats

Saliktie galapunkti tiek plaši izmantoti klīniskajos pētījumos, īpaši onkoloģijā un kardioloģijā. Saliktie galapunkti uzlabo statistisko jaudu, palielinot notikumu skaitu, samazinot nepieciešamo izlases lielumu, novērošanas laiku un finansējumu.
Kardioloģijā visplašāk izmantotais saliktais vērtēšanas kritērijs ir galvenie nevēlamie kardiovaskulārie notikumi (MACE). Onkoloģijā PFS un DFS bieži tiek izmantoti kā kopējās dzīvildzes (OS) rādītāji. PFS tiek definēta kā laiks no randomizācijas līdz slimības progresēšanai vai nāvei. Cieta audzēja progresēšana parasti tiek definēta saskaņā ar RECIST 1.1 vadlīnijām, tostarp jaunu bojājumu klātbūtne un mērķa bojājumu palielināšanās. Dzīvildze bez notikumiem (EFS), DFS un dzīvildze bez recidīva (RFS) arī ir bieži sastopami saliktie vērtēšanas kritēriji. EFS tiek izmantots neoadjuvantas terapijas pētījumos, un DFS tiek izmantots adjuvantas terapijas klīniskajos pētījumos.

Dažādu terapiju atšķirīga ietekme uz savienojumu galapunktiem

Ziņojot tikai par saliktajiem iznākumiem, var arī rasties pieņēmums, ka ārstēšanas efekts attiecas uz katru komponentes notikumu, kas ne vienmēr ir taisnība. Galvenais pieņēmums salikto iznākumu izmantošanā ir tāds, ka ārstēšana mainīs komponentus līdzīgā veidā. Tomēr pretvēža terapijas ietekme uz tādiem mainīgajiem lielumiem kā primārā audzēja augšana, metastāzes un mirstība dažreiz notiek pretējā virzienā. Piemēram, ļoti toksiskas zāles var samazināt audzēja izplatību, bet palielināt mirstību. Tas bija BELLINI pētījumā ar pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kur PFS uzlabojās, bet OS bija zemāka augstāku ar ārstēšanu saistīto infekciju rādītāju dēļ.

Turklāt ir preklīniski dati, kas liecina, ka ķīmijterapijas izmantošana primārā audzēja samazināšanai dažos gadījumos paātrina tālu izplatīšanos, jo ķīmijterapija atlasa cilmes šūnas, kurām ir lielāka iespēja izraisīt metastāzes. Maz ticams, ka virziena hipotēze būs spēkā, ja saliktajā kritērijā ir liels skaits notikumu, kā tas ir dažu PFS, EFS un DFS definīciju gadījumā. Piemēram, allogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas terapijas pētījumos bieži tiek izmantots salikts kritērijs, kas ietver nāvi, vēža recidīvu un transplantāta pret saimnieka slimību (GVHD), kas pazīstama kā GVHD brīva RFS (GRFS). Terapijas, kas samazina GVHD sastopamību, var palielināt vēža recidīva biežumu un otrādi. Šajā gadījumā GVHD un recidīvu biežums ir jāanalizē atsevišķi, lai precīzi noteiktu ārstēšanas riska un ieguvuma attiecību.

Regulāra ziņošana par dažādiem notikumu rādītājiem sarežģītu iznākumu gadījumā nodrošina, ka ārstēšanas ietekme uz katru komponentu ir vienā virzienā; jebkura "kvalitatīva neviendabība" (t. i., atšķirības virzienā) noved pie neefektīvas salikto galarezultātu izmantošanas.

EMA iesaka “individuālu atsevišķu notikumu veidu analīzi, izmantojot aprakstošas ​​kopsavilkuma tabulas un, ja nepieciešams, konkurētspējīgu riska analīzi, lai izpētītu ārstēšanas ietekmi uz katru notikumu”. Tomēr daudzu pētījumu nepietiekamās statistiskās jaudas dēļ nevarēja konstatēt būtiskas atšķirības komponentu notikumos saliktajos rezultātos.

Pārredzamības trūkums salikto parametru notikumu ziņošanā

Kardioloģijas pētījumos ir ierasta prakse norādīt katra komponenta notikuma (piemēram, insulta, miokarda infarkta, hospitalizācijas un nāves) sastopamību kopā ar MACE salikto vērtēšanas kritēriju. Tomēr onkoloģijas klīniskajos pētījumos šis kritērijs neattiecas uz PFS un citiem saliktajiem vērtēšanas kritērijiem. Analizējot 10 nesenus pētījumus, kas publicēti piecos vadošajos onkoloģijas žurnālos, kuros PFS tika izmantota kā vērtēšanas kritērijs, tika konstatēts, ka tikai trīs (6%) ziņoja par nāves gadījumiem un slimības progresēšanas gadījumiem; Tikai vienā pētījumā tika nošķirta lokāla progresēšana un attālas metastāzes. Turklāt vienā pētījumā tika nošķirta lokāla un attāla progresēšana, bet netika norādīts nāves gadījumu skaits pirms slimības progresēšanas.

Kardioloģijas un onkoloģijas salikto galarezultātu ziņošanas standartu atšķirību iemesli nav skaidri. Viena iespēja ir tāda, ka saliktie galarezultāti, piemēram, PFS un DFS, ir efektivitātes rādītāji. MACE radās no drošības rezultātiem un pirmo reizi tika izmantots perkutānas koronāras intervences komplikāciju pētījumos. Regulējošajām iestādēm ir augsti standarti drošības rezultātu ziņošanai, tāpēc klīniskajos pētījumos ir nepieciešama detalizēta blakusparādību dokumentācija. Kad MACE tika plaši izmantots kā efektivitātes galarezultāts, iespējams, kļuva par ierastu praksi norādīt katra notikuma daudzumu. Vēl viens atšķirīgo ziņošanas standartu iemesls ir tas, ka PFS tiek uzskatīts par līdzīgu notikumu kopumu, savukārt MACE tiek uzskatīts par atšķirīgu notikumu kopumu (piemēram, insults pret miokarda infarktu). Tomēr primārā audzēja augšana un attālas metastāzes ievērojami atšķiras, īpaši klīniskās ietekmes ziņā. Visi šie skaidrojumi ir spekulatīvi, taču acīmredzami neviens no tiem neattaisno nepilnīgu ziņojumu. Onkoloģijas pētījumos, kuros tiek izmantoti saliktie galarezultāti, īpaši, ja saliktais galarezultāts ir primārais galarezultāts vai tiek izmantots regulēšanas nolūkos, un ja saliktais galarezultāts ir kā sekundārais galarezultāts, pārredzamai komponentu notikumu ziņošanai ir jākļūst par normu.